Autoinmunidad protectora

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Autoinmunidad protectora es una afección en la que las células de la sistema inmune adaptativo contribuir al mantenimiento de la integridad funcional de un tejido, o facilitar su reparación después de un insulto. El término 'autoinmunidad protectora' fue acuñado por el Prof. Michal Schwartz, de la Weizmann Institute of Science (Israel), cuyos estudios pioneros fueron los primeros en demostrar que los linfocitos T autoinmunes pueden tener un papel beneficioso en la reparación, después de una lesión del sistema nervioso central (CNS). La mayoría de los estudios sobre el fenómeno de autoinmunidad protectora se realizaron en contextos experimentales de diversas patologías del CNS y así reside dentro de la disciplina científica de Neuroinmunología.

Contenido

  • 1 Fondo
  • 2 Mecanismo de acción
  • 3 Reglamento
  • 4 Implicaciones terapéuticas
  • 5 Véase también
  • 6 Referencias
  • 7 Lectura adicional
  • 8 Enlaces externos

Fondo

El sistema inmune adaptativo consiste principalmente de (células T y Blinfocitos), que pueden responder a específicos antígenos y posteriormente adquirir una memoria inmunológica. La actividad de la inmunidad adaptativa es críticamente importante para la defensa del huésped frente a patógenos. Las células de la inmunidad adaptativa que responden a uno mismo-antígenos se denominan 'células autoinmunes'. Autoinmunidad, la actividad de las células autoinmunes, se considera generalmente en el contexto de una enfermedad autoinmune— una condición patológica inducida por una abrumadora actividad de las células autoinmunes. Uno de los sellos distintivos de la inmunidad es la habilidad de transferir una cantidad considerable de anticuerpos o linfocitos de un animal a otro de una manera que resulta en inmunidad a un determinado patógeno (transferencia adaptativa). Del mismo modo, las enfermedades autoinmunes pueden ser inducidas experimentalmente por la transferencia adaptativa de las células autoinmunes o anticuerpos de un animal que sufre de una enfermedad autoinmune en un animal sano. En un estudio seminal de 1999, Schwartz y sus colegas demostrados que el mismo T autoinmune de las células que pueden causar un Encefalomielitis autoinmune experimental También se puede aprovechar para proteger el tejido lesionado CNS de degeneración secundaria tras un insulto traumático (EAE, un modelo común para la esclerosis múltiple).[1] El experimento demostró que después de una lesión parcial del agolpamiento de la nervio óptico, las ratas inyectadas con activan las células T que son específicas para proteína básica de mielina (MBP, una proteína común en el SNC) retuvo tres veces más ganglionares de la retina las células con los axones funcionalmente intactos que hizo las ratas inyectadas con células T activadas específicas para otros antígenos (control). Estos resultados indicaron que al menos en determinadas circunstancias, actividad autoinmune podría ejercer un efecto beneficioso por proteger las neuronas lesionadas de la diseminación del daño. Trabajo adicional por el grupo de Schwartz ha demostrado que la autoinmunidad protectora es un fenómeno fisiológico natural que ocurre espontáneamente tras una lesión del CNS.[2] Ratones mutantes que carecen de células T (tales como SCID y desnuda), y ratones que presentan las células T falta que pueden reconocer los antígenos del CNS, reducción los niveles de supervivencia neuronal tras lesión del CNS en comparación con ratones normales (tipo salvaje). Por otro lado, los ratones que fueron genéticamente por voluntad de las células que la mayoría de su T reconocen un antígeno CNS — tales como ratones transgénicos overexpressing un receptor de células T (TcR) de MBP — exposición elevó las tasas de supervivencia neuronal después de lesión del CNS. Experimentos llevados a cabo en modelos animales de lesión de la médula espinal,[3][4] lesión cerebral,[5] glaucoma,[6] accidente cerebrovascular,[7][8] degeneración de neuronas motoras,[9] Enfermedad de Parkinson[10] y la enfermedad de Alzheimer[11][12] han demostrado la importancia de las células inmunitarias y en particulares linfocitos T que reconocen antígenos CNS para promover la supervivencia neuronal y la recuperación funcional de enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Las células T que reconocen antígenos CNS también han demostrado que es importante para mantener la integridad funcional del SNC adulto en condiciones normales no patológicas. Ratones deficientes inmunes y ratones que las células falta T que reconocen antígenos cerebro presentan deficiencias en aprendizaje espacial y la memoria y han reducido los niveles de la renovación celular en la hipocampo y zona sub ventricular (el cerebro estructuras donde neurogénesis ocurre en el cerebro adulto).[13][14]

Mecanismo de acción

Una respuesta inmune que ocurre luego de una lesión del CNS provoca una cascada de eventos moleculares y celulares que eventualmente pueden afectar la recuperación funcional del organismo. Inmediatamente después de una lesión al SNC, hay una respuesta inmune innata local.[15] Esta respuesta es mediada principalmente por microglia las células, una población de células inmunes reside en el CNS, que pueden actuar como los fagocitos, y células presentadoras de antígeno. CD4 + Linfocitos T específicamente que fueron activados por los antígenos asociados con la lesión, arribaremos al sitio de la lesión e interactuar localmente con microglia y otro células presentadoras (e.g. el antígeno derivadas de sangre células dendríticas). Propiedades locales de (por ejemplo, los niveles de complejos antígeno MHC-II-self y el tipo de moléculas coestimuladoras) células presentadoras de antígeno determinan el perfil de la respuesta de la célula T posteriores. La interacción entre los linfocitos T y las células dendríticas microglia/resultados en la producción de un conjunto de inflamatorio citoquinas (como el interferón gamma) y quimiocinas (proteínas chemoatractant) que, a su vez, orquestaran el consiguiente proceso en el que participan muchos tipos de células de reparación. Microglia y las células mieloides de la sangre circulante restringen la propagación del daño por buffering excesivos niveles de tóxicos Self-compuestos (como el neurotransmisor glutamato) y la producción de factores de crecimiento (tales como insulina-como factor de crecimiento-1) que prevenir la muerte neuronal[16] e inducir el crecimiento axonal.[17] Además, las quimiocinas producidas en el sitio de lesión atraen endógeno células madre o progenitoras más puede contribuir a reparar al proporcionar una fuente de nuevas neuronas y células gliales y restringiendo la respuesta inmune local.

Aún se desconoce el mecanismo por el cual la autoinmunidad protectora mantiene integridad funcional del cerebro en condiciones no perjudicial. Un modelo sugiere que T autoinmune CNS-específica de células que circulan constantemente a través de la líquido cefalorraquídeo (CSF) interactúan con las células dendríticas perivascular que residen en el plexo coroideo y las meninges.[18] Citoquinas y factores de crecimiento secretada en el LCR por las células T y las células dendríticas y difuso en el parénquima neural eran localmente afectan las neuronas, células gliales y células madre. Este modelo se deduce que el nivel de presentación antigénica (es decir, la cantidad de complejos antígeno MHC-II-self) sirve como un indicador del nivel de actividad inmunológica necesaria para el mantenimiento del cerebro lesionado.

Reglamento

El resultado de la actividad autoinmune está determinado por varios factores, a saber: la ubicación, la intensidad y la duración de la respuesta autoinmune. Para que una respuesta autoinmune a ser beneficioso, su intensidad, duración y sitio de actividad deben ser estrictamente regulados. Aunque las células T autoinmunes existen en todos los individuos sanos, una porción relativamente pequeña de la población desarrolla enfermedades autoinmunes. Esto es debido a diversos mecanismos que regulan constantemente la actividad de las células autoimmmune. Uno de los mecanismos reguladores autoinmunes prominentes es una subpoblación de células T llamadas 'células T reguladoras' (anteriormente conocido como 'las células T supresoras'), que restringen la actividad autoinmune.[19] Experimentos en modelos animales de lesiones CNS han mostrado que la depleción de las células T reguladoras permite una respuesta autoinmune neuroprotector mejorada que llevará a cabo después del insulto.[20] Lo importante, sin embargo, tal una manipulación experimental puede al mismo tiempo aumentar la susceptibilidad al desarrollo de una enfermedad autoinmune.[21] Bajo ciertas condiciones, una respuesta autoinmune inicialmente protectora puede alcanzar un punto de inflexión, después de lo cual tendrá un efecto perjudicial sobre el tejido y podría incluso convertirse en una enfermedad autoinmune. Los factores genéticos y ambientales (tales como infección) pueden subyacer una transición de una respuesta autoinmune neuroprotector en una enfermedad autoinmune abrumadora y perjudicial.

Otros tipos de células, tales como las células B y células progenitoras neurales incluso, pueden promover la regulación de la respuesta inmune en el SNC. Las células madre y progenitoras son consideradas generalmente con respecto a su potencial para servir como una fuente de células diferenciadas nuevamente, pero recientemente del tallo y células progenitoras también han sido reconocidas por su capacidad modular la actividad inmunológica.[22][23] Experimentos han demostrado que la inyección de células progenitoras neurales en los ventrículos del cerebro puede modular la respuesta inmune llevando a cabo en múltiples focos inflamatorios en un modelo murino de la esclerosis múltiple, o en un único sitio en el lesionado medular.

Implicaciones terapéuticas

El concepto de protección autoinmunidad es relativamente nuevo, y ha sido ensombrecida por la visión histórica y todavía dominante de la autoinmunidad como un factor perjudicial. Escepticismo hacia la autoinmunidad protectora ha sido impulsado además por el concepto general del SNC como un sitio privilegiado inmune en la cual se observa actividad inmune celular solamente bajo condiciones patológicas. Sin embargo, estudios durante la última década han establecido que el sistema inmune tiene la capacidad para orquestar una multitud de efectos beneficiosos en el SNC adulto bajo condiciones normales y patológicas. Estos efectos van desde el nivel molecular (factor de crecimiento de la producción, almacenamiento en búfer de compuestos tóxicos del uno mismo) a través del nivel celular (inducción de la regeneración axonal y neurogénesis) a nivel conductual (mantenimiento de memoria espacial).

Varios enfoques se han utilizado experimentalmente con el fin de aprovechar la actividad de células inmunitarias que ocurren naturalmente en patologías del CNS. Estos son ejemplos claves:

1. terapéutica vacunación:: Este método utiliza una manipulación inmunológica común. Inoculación de un antígeno asociado a la patología, en este caso el sitio de la lesión, evoca la activación y proliferación de linfocitos que pueden responder específicamente al antígeno utilizado. Para fines terapéuticos, la vacunación con un antígeno asociado con el sitio de la lesión (por ejemplo péptidos derivados de proteínas de la mielina) es problemático, porque conlleva el riesgo de inducir, en enfermedades susceptibles a autoinmune de individuos, una abrumadora respuesta inflamatoria que es perjudicial para la recuperación. Para eludir los investigadores de este problema han estado utilizando agonistas bajos afinidad (denominados 'alterado ligandos péptido') que inducen una respuesta inmune más débil. Experimentos en modelos animales de lesión de la médula espinal revelaron que el uso de estos ligandos péptido alterada es eficaz en la promoción de la recuperación funcional sin el riesgo de inducir una respuesta autoinmune deletérea.

2. alteración de la actividad de las células T reguladoras: suprimir la siguiente actividad de células T reguladoras lesión puede permitir una respuesta autoinmune más robusta que tendrá lugar. Para fines terapéuticos, la simple eliminación de las células T reguladoras es altamente problemático porque aumenta el riesgo de inducir enfermedades autoinmunes. Superar esta limitación es posible usar a agentes que inhiben transitoriamente la actividad de las células T reguladoras. Un agente se ha utilizado con éxito en un modelo animal de ictus isquémico, donde los animales tratados exhiben la recuperación neurológica mejorada en comparación con los animales no tratados.

Véase también

  • Lista de enfermedades autoinmunes
  • Inmunoterapia del cáncer

Referencias

  1. ^ Moalem, G.; et al (1999). "Células T autoinmune protegen las neuronas de degeneración secundaria después axotomía del sistema nervioso central". Medicina de la naturaleza 5 (1): 49-55. Doi:10.1038/4734. PMID9883839.
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Lectura adicional

  1. Suplemento de autoinmunidad por naturaleza [1]
  2. Centrarse en autoinmunidad por Nature Immunology [2]

Enlaces externos

  • ISNI - sociedad internacional de Neuroinmunología
  • La Psychoneuroimmunology Research Society

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