Cariotipo virtual

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Cariotipo virtual es la información digital que refleja una Cariotipo, como resultado de los análisis de secuencias cortas de ADN de los loci específicos en todo el genoma, que son aislados y enumerados.[1] Detecta genómica variaciones de número de copia en una resolución más alta nivel de cariotipo convencional o basadas en el cromosoma hibridación genómica comparada (CGH).[2] Son los principales métodos utilizados para crear los cariotipos virtuales hibridación genómica matriz-comparativa y Matrices de SNP.

Contenido

  • 1 Fondo
  • 2 Método
    • 2.1 Diferentes plataformas para cariotipo virtual
  • 3 Aplicaciones
    • 3.1 Detectar cambios de número de copias
    • 3.2 Pérdida de heterocigosidad (LOH), segmentos autozygous y disomía uniparental
  • 4 Ejemplos de aplicaciones clínicas del cáncer
    • 4.1 Neuroblastoma
    • 4.2 Tumor de Wilms
    • 4.3 Carcinoma de células renales
    • 4.4 Leucemia linfocítica crónica
    • 4.5 Mieloma múltiple
    • 4.6 Meduloblastoma
    • 4.7 Oligodendroglioma
    • 4.8 Glioblastoma
    • 4.9 Leucemia linfoblástica aguda
    • 4.10 Síndrome mielodisplásico
    • 4.11 Trastornos mieloproliferativos Neoplasias/mieloproliferativos
    • 4.12 Cáncer colorrectal
    • 4.13 Los tumores rabdoides
    • 4.14 Melanoma uveal
  • 5 Limitaciones
  • 6 Véase también
  • 7 Referencias

Fondo

A Cariotipo (Fig 1) es la característica cromosoma complemento de un Eukaryota especies.[3][4] Un cariotipo típicamente se presenta como una imagen de los cromosomas de una célula única dispuesta del más grande (cromosoma 1) al más pequeño (cromosoma 22), con los cromosomas sexuales (X e Y) se muestra la última. Históricamente, los cariotipos se han obtenido mediante tinción de las células después de haber sido arrestados químicamente durante la división celular. Los cariotipos han utilizado desde hace varias décadas para identificar anormalidades cromosómicas en las células germinales y el cáncer. Cariotipos convencionales pueden evaluar el genoma completo de cambios en la estructura cromosómica y número, pero la resolución es relativamente gruesa, con un límite de detección de 5 a 10Mb.

Fig 1. Cariotipo del uso humano masculino Giemsa tinción

Método

Recientemente, plataformas para generar los cariotipos de alta resolución en silico de DNA interrumpido han surgido, tales como hibridación genómica comparativa matriz (arrayCGH) y Matrices de SNP. Conceptualmente, los arreglos se componen de cientos de millones de sondas que son complementarias a una región de interés en el genoma. Interrumpido el ADN de la muestra es fragmentado, etiquetado y cruzado por hibridación a la matriz. Las intensidades de la señal de hibridación para cada sondeo son utilizadas por el software especializado para generar un log2ratio de prueba normal para cada sondeo en la matriz. Conocer la dirección de cada sondeo en la matriz y la dirección de cada sonda en el genoma, el software se alinea las sondas cromosómicas orden y reconstruye el genoma en silico (Fig. 2 y 3).

Los cariotipos virtuales tienen considerablemente mayor resolución que la citogenética convencional. La resolución real dependerá de la densidad de las sondas en la matriz. En la actualidad, la Affymetrix SNP6.0 es la matriz comercialmente disponibles de más alta densidad para aplicaciones karyotyping virtuales. Contiene marcadores polimórficos y no polimórficos 1,8 millones para una resolución práctica de 10 a 20 kb, aproximadamente del tamaño de un gen. Esto es aproximadamente 1000-fold mayor resolución que los cariotipos obtenidos de la citogenética convencional.

Los cariotipos virtuales pueden realizarse en muestras del germline para trastornos constitucionales,[5][6] y los ensayos clínicos está disponible en docenas de CLIA (laboratorios certificadosgenetests.org). Cariotipado virtual también puede hacerse en tumores parafina frescos o formol.[7][8][9] Laboratorios certificados por CLIA ofreciendo pruebas sobre tumores incluyen Creighton Medical Laboratories (frescas y muestras tumorales embebido en parafina) y Diagnóstico Molecular CombiMatrix (muestras de tumor fresco).

Fig 2. Cariotipo virtual de una muestra de la leucemia linfocítica crónica utilizando una matriz SNP.
Figura 3. Parcela de log2ratio virtual cariotipo de una muestra de la leucemia linfocítica crónica utilizando una matriz SNP. Amarillo = número de copia de 2 (normal/diploide), aqua = 1 (supresión), rosa = 3 (trisomía).

Diferentes plataformas para cariotipo virtual

Basada en arreglos cariotipo puede hacerse con varias plataformas diferentes, desarrollado por el laboratorio y comerciales. Las matrices se puede ser todo el genoma (sondas distribuidas por todo el genoma) o dirigida (sondas de regiones genómicas conocidas por estar involucrados en una enfermedad específica) o una combinación de ambos. Además, pueden utilizar matrices utilizadas para el estudio del cariotipo no polimórficos sondas, sondas polimórficas (es decir, conteniendo SNP) o una combinación de ambos. Sondas non-polimórfica pueden proporcionar sólo información número de copia, mientras que las matrices SNP pueden proporcionar que tanto copiar estado de número y pérdida de heterocigosidad (LOH) en un ensayo. Los tipos de sonda utilizados para matrices no polimórficos incluyen cDNA, clones BAC (por ej., BlueGnome) y oligonucleótidos (por ej., AgilentSanta, CA, Estados Unidos o NimblegenMadison, WI, Estados Unidos). Matrices de SNP del oligonucleótido disponibles comercialmente pueden ser (fase sólidaAffymetrixSanta Clara, CA, USA) o (basada en granoIlluminaSan Diego, CA, USA). A pesar de la diversidad de plataformas, en última instancia, todos usan ADN genómico de células interrumpidas para recrear un cariotipo de alta resolución en silico. El producto final todavía no tiene un nombre consistente y se ha llamado cariotipo virtual,[8][10] Cariotipo digital,[11] molecular allelokaryotyping,[12] y cariotipo molecular.[13] Otros términos utilizados para describir los arreglos de discos usados para el estudio del cariotipo incluyen SOMA (SNP del oligonucleótido microarrays)[14] y CMA (cromosoma microarrays).[15][16] Algunos lo consideran un tipo de todas las plataformas hibridación genómica comparativa matriz (arrayCGH), mientras que otros reservan ese término tinte dos métodos, y aún otros segregan las matrices SNP porque generan más y diferente información que arrayCGH tinte dos métodos.

Aplicaciones

Detectar cambios de número de copias

Copia cambios pueden verse en muestras tanto del germline y tumor. Copia cambios pueden ser detectados por las matrices con sondas no polimórficos, tales como arrayCGH y arreglos de discos basados en el SNP. Los seres humanos son diploides, por un número de copia normal es siempre dos de los cromosomas no sexuales.

Eliminaciones: A eliminación es la pérdida de material genético. La eliminación puede ser heterozigótica (número de 1 copia) u homocigótica (copiar número de 0, nullisomy). Síndromes de microdeleción son ejemplos de trastornos constitucionales debido a pequeñas canceladuras en línea germinal ADN. Eliminaciones en las células del tumor pueden representar la inactivación de un gen supresor de tumor y pueden tener implicaciones terapéuticas, diagnósticos o pronósticas.
Ganancias: Un aumento del número de copia representa la ganancia de material genético. Si la ganancia es de sólo una copia adicional de un segmento de ADN, puede ser llamado un duplicación (Fig 4). Si hay una copia extra de un cromosoma entero, puede ser llamado un trisomía. Copiar números ganancias en línea germinal muestras pueden ser asociada a la enfermedad o pueden ser un benigno variante número de copia. Cuando se ven en las células del tumor, pueden tener implicaciones terapéuticas, diagnósticos o pronósticas.
Fig 4. Esquema de una región de un cromosoma antes y después de un acontecimiento de la duplicación
Amplificaciones: Técnicamente, un amplificación es un tipo de aumento número de copia en el que hay un número de copia > 10. En el contexto de la biología del cáncer, amplificaciones se observan a menudo en oncogenes. Esto podría indican un peor pronóstico, ayudar a clasificar el tumor, o indicar la elegibilidad de drogas. Un ejemplo de elegibilidad de droga es Her2Neu amplificación y Herceptin, y una imagen de amplificación Her2Neu detectados por matriz SNP virtual cariotipo es proporcionado (Fig 5).
Fig 5. Amplificación de HER2 por cariotipo virtual SNP matriz.

Pérdida de heterocigosidad (LOH), segmentos autozygous y disomía uniparental

Autozygous segmentos y disomía uniparental (UPD) son diploides y 'copiar neutral' resultados genéticos y, por tanto, sólo son detectables por arreglos de discos basados en el SNP. Los segmentos autozygous y UPD mostrará pérdida de heterocigosidad (LOH) con un número de dos por SNP matriz karyotyping copias. El término corre de Homozgygosity (ROH), es un término genérico que se puede utilizar para autozygous segmentos o UPD.

Segmento Autozygous: Un segmento de autozygous es visto solamente en la línea germinal y bi-parental. Extenderlos funcionamientos de marcadores homocigóticos en el genoma, y se producen cuando un idéntico haplotipo bloque es heredada de ambos padres. También se llaman"idénticos por descendencia"Segmentos (IBD) y pueden utilizarse para el mapeo homozigoto. [17] [18]
Disomía uniparental: UPD se produce cuando ambas copias de un gen o una región genómica son heredados de los padres del mismo. Esto es uniparental, en contraste con los segmentos autozygous que son bi-parental. Cuando se presenta en la línea germinal, pueden ser inofensivas o asociados con la enfermedad, tales como Prader-Willi o Síndromes de Angelman. También en contraste con autozygosity, UPD puede convertirse en células tumorales, y esto se conoce como UPD adquirida o copiar LOH neutral en la literatura (Fig 6).
Fig 6. Copia neutral LOH/disomía uniparental
UPD adquirido es bastante común en los tumores hematológicos tanto sólidos y se divulga para constituir 20 a 80% de la LOH en tumores humanos. [19] [20] [21] [22] UPD adquirida puede servir como el segundo golpe en el Golpe de Knudson dos hipótesis de tumorigénesis, y por lo tanto puede ser el equivalente biológico de una canceladura. [23] Porque este tipo de lesión no puede detectarse por arrayCGH, pescado o citogenética convencional, arreglos de discos basados en el SNP se prefieren para cariotipo virtual de tumores.
Fig 7. Cariotipo virtual de un carcinoma colorrectal (vista del genoma entero) demostrando las eliminaciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (copia LOH neutral).

Figura 7 es un cariotipo virtual de la matriz SNP de un carcinoma colorrectal demostrando ganancias, deleciones, amplificaciones y adquirió UPD (copia LOH neutral).

Ejemplos de aplicaciones clínicas del cáncer

Puede generarse un cariotipo virtual de casi cualquier tumor, pero el significado clínico de las aberraciones genómicos identificados son diferentes para cada tipo de tumor. Utilidad clínica varía y conveniencia se determina mejor por un oncólogo o patólogo en consulta con el director del laboratorio del laboratorio realizar el cariotipo virtual. A continuación se muestran ejemplos de tipos de cáncer donde las implicaciones clínicas de las aberraciones genómicas específicas están bien establecidas. Esta lista es representativa, no es exhaustiva. El sitio web para el laboratorio de citogenética en el laboratorio de higiene de Wisconsin State tiene ejemplos adicionales de clínicamente relevantes cambios genéticos que son fácilmente detectables por karyotyping virtual.[1]

Neuroblastoma

Basada en una serie de 493 neuroblastoma las muestras, se ha informado de ese patrón general genómico, según pruebas realizadas por cariotipo en arreglos de discos, es un predictor de resultado en neuroblastoma:[24]

  • Tumores que presenta exclusivamente con cambios copia del cromosoma entero se asociaron con supervivencia excelente.
  • Los tumores que presentan con cualquier tipo de cromosoma segmentaria copia números cambios se asociaron con un alto riesgo de recaída.
  • Dentro de los tumores muestran alteraciones segmentarias, adicionales predictores independientes de la supervivencia general disminuida eran MYCN amplificación, 1 p 11q deleciones y ganancia 1q.

Publicaciones anteriores categorizaron los neuroblastomas en tres subtipos principales en base a perfiles citogenéticos:[25]

  • Subtipo 1: neuroblastoma favorable con cerca de triploidy y un predominio de las pérdidas y ganancias numéricas, que representan en su mayoría no metastásico NB etapas 1, 2 y 4.
  • Subtipos 2A y 2B: encontrado en neuroblastoma generalizada desfavorable, las etapas 3 y 4, con pérdida de 11q y 17q ganan sin amplificación de MYCN (subtipo 2A) o con amplificación de MYCN a menudo junto con 1 p deleciones y 17q ganancia (subtipo 2B).

Tumor de Wilms

Tumor-específicos pérdida-de-heterocigosidad (LOH) para los cromosomas 1P y 16q identifica un subconjunto de Tumor de Wilms pacientes que tienen un riesgo significativamente mayor de recaída y muerte. LOH para estas regiones cromosómicas ahora puede ser utilizado como un factor pronóstico independiente junto a Estadio de la enfermedad a la intensidad del objetivo del tratamiento con riesgo de fracaso del tratamiento.[26][27]

Carcinoma de células renales

Neoplasias epiteliales renales tiene características aberraciones citogenéticas que pueden ayudar en la clasificación.[28] Véase también Atlas de la genética y citogenética en Oncología y hematología.

  • Carcinoma de células claras: pérdida de 3P
  • Carcinoma papilar: Trisomía 7 y 17
  • Carcinoma cromófobo: hypodiploid con la pérdida de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21

Basada en arreglos cariotipo puede utilizarse para identificar aberraciones cromosómicas características en los tumores renales con morfología desafiante.[8][10] Basada en arreglos cariotipo realiza en tumores de parafina incrustado[29] y es susceptible de uso clínico rutinario.

Además, la literatura reciente indica que ciertas aberraciones cromosómicas se asocian con resultado en subtipos específicos de los tumores epiteliales renales.[30]
Carcinoma renal de células claras: del 9P y del 14q son malos indicadores pronósticos.[31][32]
Carcinoma de células renales papilares: duplicación de 1q marca progresión fatal.[33]

Leucemia linfocítica crónica

Basada en arreglos es una alternativa rentable a los peces para la detección de anormalidades cromosómicas en leucemia linfocítica crónica (CLL). han demostrado varios estudios de validación clínica > 95% de concordancia con el panel CLL pescado estándar.[12][34] [35] [36][37] Además, muchos estudios usando basada en matrices cariotipo han identificado 'canceladuras anormales' extrañadas por la norma pescado sondas y adquirido disomía uniparental en loci claves de riesgo pronóstico en CLL.[38][39]

Cuatro principales aberraciones genéticas son reconocidas en las células CLL que tienen un impacto importante sobre el comportamiento de la enfermedad.[40]

  1. Las eliminaciones de parte del brazo corto del cromosoma 17 (del 17P) que tienen como objetivo p53 son particularmente deletéreas. Los pacientes con esta anomalía tienen significativamente corto intervalo antes que requieren terapia y una supervivencia más corta. Esta anormalidad se encuentra en 5 – 10% de los pacientes con CLL.
  2. Deleciones del brazo largo del cromosoma 11 (del 11q) también son desfavorables, aunque no al grado considerado del 17P. La anormalidad dirige el gen ATM y ocurre infrecuentemente en CLL (5 – 10%).
  3. Trisomía 12, un cromosoma adicional 12, es un hallazgo relativamente frecuente que ocurre en 20 – 25% de los pacientes e imparte un pronóstico intermedio.
  4. Eliminación de 13q14 (del 13q14) es la anormalidad más común en CLL con aproximadamente el 50% de los pacientes con las células que contienen este defecto. Cuando del 13q14 es visto de manera aislada, los pacientes tienen el mejor pronóstico y la mayoría vivirá muchos años, incluso décadas, sin la necesidad de terapia.

Mieloma múltiple

Avet-Loiseau, et al. en el Journal of Clinical Oncology, utiliza SNP matriz karyotyping de 192 mieloma múltiple Las muestras (MM) para identificar lesiones genéticas asociadas con un pronóstico, que luego fueron validadas en una cohorte separada (n = 273).[41] En MM, falta de un clon proliferativo hace la citogenética convencional informativo en sólo 30% de los casos. Paneles de pescado son útiles en MM, pero los paneles estándar no detectaría varias anomalías genéticas claves reportadas en este estudio.

  1. Cariotipado virtual identificado anormalidades cromosómicas en 98% de los casos de MM
  2. del (12p13.31) es un marcador adverso independiente
  3. amp(5q31.1) es un marcador favorable
  4. El impacto pronóstico de amp(5q31.1) sobre paseos de hyperdiploidy y también identifica a los pacientes que se benefician enormemente de altas dosis de terapia.

Karytyping basada en matrices no puede detectar translocaciones equilibradas, como t visto en ~ 15% de MM. Por lo tanto, peces para este desplazamiento deben realizarse también si utilizando matrices de SNP para detectar alteraciones números genoma copia de significación pronóstica en MM.

Meduloblastoma

Basada en arreglos karyotyping de 260 meduloblastomas por Pfister S, et al. resultó en los siguientes subgrupos clínicos en base a perfiles citogenéticos:[42]

  • Pronóstico: ganancia de 6q o amplificación de MYCN o de MYC
  • Intermedio: ganancia de 17q o un i (17q) sin amplfication de MYC o MYCN o ganancia de 6q
  • Excelente pronóstico: 6q y 17q balanceado o supresión 6q

Oligodendroglioma

La eliminación de co p/19q 1 se considera una "firma genética" de oligodendroglioma. Pérdidas alélicas en 1 1P y 19q, ya sea por separado o combinados, son más comunes en los oligodendrogliomas clásicos que en astrocitomas o oligoastrocytomas.[43] En un estudio, los oligodendrogliomas clásicos demostró 1 p pérdida en 35 de 42 casos (83%), pérdida de 19q en 28 de 39 (72%) y éstos fueron combinados en 27 de 39 casos (69%); no había ninguna diferencia significativa en 1 p/19q pérdida de estado heterocigoto entre los oligodendrogliomas anaplásicos y bajo grados.[43] 1 p/19q Co eliminación se ha correlacionado con quimiosensibilidad y mejor pronóstico en los oligodendrogliomas.[44][45] El tratamiento del cáncer más grande mayoría centros rutinariamente buscar la eliminación de 1 p/19q como parte de la patología Informe de oligodendrogliomas. El estado de los loci p/19q 1 puede detectarse por peces o cariotipo virtual. Cariotipado virtual tiene la ventaja de evaluar todo el genoma en un ensayo, así como los loci p/19q 1. Esto permite la evaluación de otros loci claves en tumores gliales, tales como el estado número de copia EGFR y TP53.

Considerando la importancia pronóstica de 1 deleciones 1P y 19q es establecida para los oligodendrogliomas anaplásicos y oligoastrocytomas mixta, la relevancia pronóstica de las eliminaciones de los gliomas de bajo grados es más controvertida. En términos de gliomas de bajo grados, un estudio reciente indica que 1 p/19q Co eliminación puede estar asociada con un (1;19)(q10;p10) desplazamiento que, como la supresión de 1 p/19q combinado, se asocia con la supervivencia general superior y supervivencia libre de progresión en pacientes de glioma de bajo grado.[46] Los oligodendrogliomas muestran pocas mutaciones en el gen p53, que está en contraste con otros gliomas.[47] Receptor del factor de crecimiento epidérmico amplificación y toda codeletion 1 p/19q son mutuamente exclusivos y predictivos de resultados completamente diferentes, con amplificación de EGFR predecir pronóstico pobre.[48]

Glioblastoma

Yin et al.[49] 55 estudiadas glioblastoma y 6 líneas celulares GBM con SNP array cariotipo. UPD adquirida fue identificado en 17P en 13/61 casos. Un tiempo de supervivencia acortada significativamente fue encontrado en pacientes con 13q14 (RB) supresión o deleción 17p13.1 (p53) / adquirió la UPD. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que esta técnica es un método rápido, robusto y barato a las anormalidades de genoma de perfil en GBM. Porque SNP matriz cariotipo puede realizarse en tumores de parafina incrustado, es una opción atractiva cuando las células tumorales capaces de crecer en cultivo de citogenética metafase o cuando el deseo de cariotipo surge después de que el espécimen ha sido fijado con formol.

La importancia de detectar adquirió UPD (copia neutral LOH) en glioblastoma:

  • De pacientes con anormalidad 17P, ~ 50% fueron borrados y ~ 50% aUPD
  • Tanto del 17P y 17P UPD se asociaron con peor resultado.
  • 9/13 tenían mutaciones TP53 homocigóticas subyacente a la UPD 17P.

Además, en los casos con el grado de incertidumbre por la morfología, perfiles genómicos pueden ayudar en el diagnóstico.

  • Aumento concomitante de 7 y la pérdida de 10 son esencialmente patognomónicos para GBM[50]
  • Amplificación de EGFR, pérdida de PTEN (en 10q) y pérdida de p16 (en 9P) ocurren casi exclusivamente en glioblastoma y pueden proporcionar los medios para distinguir glioblastoma astrocitoma anaplásico.[51]

Leucemia linfoblástica aguda

Citogenética, el estudio de característicos grandes cambios en la cromosomas de células cancerosas, se ha reconocido cada vez más como un predictor importante del resultado en leucemia linfoblástica aguda (TODOS).[52]
NB: Las translocaciones equilibradas no pueden detectarse por basada en matrices karyotyping (véase limitaciones más abajo).

Algunos subtipos citogenéticos tienen un pronóstico peor que otros. Estos incluyen:

  • Un desplazamiento entre cromosomas 9 y 22, conocido como el Cromosoma Filadelfia, se produce en aproximadamente el 20% de adultos y 5% en los casos pediátricos de todos.
  • Una translocación entre los cromosomas 4 y 11 ocurre en aproximadamente el 4% de los casos y es más común en niños menores de 12 meses.
  • No todos los desplazamientos de los cromosomas llevan un pronóstico más pobre. Algunos desplazamientos son relativamente favorables. Por ejemplo, Hyperdiploidy (> 50 cromosomas) es un factor de buen pronóstico.
  • Evaluación de todo el genoma de los cambios números copia puede hacerse por citogenética convencional o cariotipo virtual. SNP Matriz virtual cariotipo puede detectar cambios copia y estatus LOH, mientras que arrayCGH puede detectar solamente copia número cambia. LOH neutral copia (adquirida disomía uniparental) ha sido reportado en loci claves en todo, como el gen CDKN2A en 9 p, que tiene significación pronóstica.[53][54][55] SNP Matriz virtual cariotipo puede detectar fácilmente copiar LOH neutral. Array CGH, peces y citogenética convencional no pueden detectar copiar LOH neutral.
Cambio citogenético Categoría de riesgo
Cromosoma Filadelfia Pronóstico pobre
t(4;11)(q21;q23) Pronóstico pobre
t(8;14)(q24.1;q32) Pronóstico pobre
Complejo Cariotipo (más de cuatro anomalías) Pronóstico pobre
Baja hypodiploidy o cerca de triploidía Pronóstico pobre
Alta Hyperdiploidy Buen pronóstico
del(9P) Buen pronóstico

Correlación de pronóstico con citogenética encontrando en la leucemia linfoblástica aguda de la médula

Pronóstico Resultados citogenéticos
Favorable Hyperdiploidy > 50; t (12; 21)
Intermedio Hyperdioloidy 47 -50; Normal(diploidy); del (6q); Reordenamientos de 8q24
Desfavorable Hypodiploidy-near haploidía; Cerca de tetraploidy; del (17P); t (9; 22); t (11q23)

Sin clasificar todo se considera que tienen un pronóstico intermedio.[56]

Síndrome mielodisplásico

Síndrome mielodisplásico (MDS) tiene notable heterogeneidad clínica, morfológica y genética. Citogenética juegan un papel decisivo en de la Organización Mundial de la salud basada en la clasificación internacional pronósticos anotando sistema (IPSS) para MDS.[57][58]

  • Buen pronóstico: cariotipo normal, del(5q) aislados, del(20q) aislados, -Y
  • Pronóstico: anormalidades complejas (es decir, > = 3 anormalidades), −7 o del(7q)
  • Pronóstico intermedio: todas otras anormalidades, incluyendo 8 trisomy y del(11q)

En una comparación de la citogenética metafase, panel de pescado y SNP matriz cariotipo para MDS, se encontró que cada técnica proporciona un rendimiento diagnóstico similar. No solo método detecta todos los defectos y las tasas de detección mejoradas por ~ 5% cuando se utilizaron los tres métodos.[59]

UPD adquirida, que no es detectable por citogenética o pescado, se ha divulgado en varios loci claves en MDS utilizando SNP matriz cariotipo, incluyendo la eliminación de 7/7q.[60][61]

Trastornos mieloproliferativos Neoplasias/mieloproliferativos

Philadelphia cromosoma – negativo Neoplasias mieloproliferativas (MPN) incluyendo policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria muestran una tendencia inherente para transformación en leucemia (fase de MPN-explosión), que es acompañada por la adquisición de las lesiones genómicas adicionales. En un estudio de 159 casos,[62] Análisis de SNP-matriz fue capaz de capturar a prácticamente todas las anormalidades citogenéticas y descubrir las lesiones adicionales con implicaciones clínicas potencialmente importantes.

  • El número de alteraciones genómicas fue más de 2 a 3 veces mayor en la fase de explosión como en la fase crónica de la enfermedad.
  • Eliminación de 17P (TP53) se asoció significativamente con exposición previa a hydroxyurea, así como un cariotipo complejo en muestras con crisis blástica-MPN. Curiosamente, no sólo la eliminación, pero también 17P copiar LOH neutral, se asoció con un cariotipo complejo, un marcador pronóstico pobre en malignidades mieloides. Copia LOH neutral (UPD adquirida) es fácilmente perceptible por cariotipo conjunto SNP, pero no por citogenética, pescado o arrayCGH.
  • Explosión fase pacientes con pérdida de material cromosómico en 7q demostraron pobre supervivencia. Pérdida de 7q es conocida por ser predictivos de progresión rápida y pobre respuesta en terapia AML.MPN-explosión fase con copia citogenético indetectable 7q neutro-LOH presentaban tasas de supervivencia comparables a aquellas personas con 7/7q en sus células leucémicas.
  • 9P copiar neutral-LOH JAK2 homocigoto mutación también estaba vinculado a un resultado inferior en crisis MPN-explosión en comparación con pacientes con JAK2V617F o heterozigótico o salvaje-tipo JAK2. En contraste con LOH en 17P, el impacto pronóstico de 9pCNN-LOH fue independiente de factores de riesgo establecidos como 7/7q, 5q o cariotipo complejo.

Cáncer colorrectal

Identificación de biomarcadores en cáncer colorrectal es particularmente importante para los pacientes con enfermedad II, donde menos del 20% tienen recurrencia del tumor de la etapa. LOH 18q es un biomarcador establecido asociado con alto riesgo de recurrencia del tumor en cáncer de colon II etapa.[63] La figura 7 muestra un cariotipo conjunto SNP de un carcinoma colorrectal (vista del genoma entero).

Los cánceres colorrectales se clasifican en fenotipos tumor específico basados en perfiles moleculares[63] que puede ser integrado con los resultados de otros exámenes complementarios, como inestabilidad de microsatélites pruebas, IHC y el estado de mutación KRAS:

  • Inestabilidad cromosómica (CIN) que tienen desequilibrio alélico en un número de lugares geométricos cromosómicos, incluyendo 5q, 8P, 17P y 18q (Fig 7).
  • Inestabilidad de microsatélites (MSI) que tienden a tener cariotipos diploides.

Los tumores rabdoides

Los tumores rabdoides neoplasmas raros, altamente agresivos se encuentran más comúnmente en lactantes y niños pequeños. Debido a sus características histológicas heterogéneos, diagnóstico a menudo puede ser difícil y misclassifications pueden ocurrir. En estos tumores, el gen INI1 (SMARCB1) en el cromosoma 22q funciona como un gen supresor de tumor clásico. Inactivación de INI1 puede ocurrir vía eliminación, mutación o UPD adquirida.[64]

En un estudio reciente,[64] SNP matriz cariotipo había identificado supresiones o LOH de 22q en tumores rabdoides 49/51. De estos, 14 eran copiar LOH neutral (o adquirido UPD), que es detectable por SNP matriz cariotipo, pero no por pescado, citogenética o arrayCGH. MLPA detecta una canceladura homocigótica del exón sola en una muestra que se encontraba bajo la resolución de la matriz de SNP.

Cariotipo en SNP matriz puede utilizarse para distinguir, por ejemplo, un meduloblastoma con un 17q isochromosome de un tumor rabdoide primaria con pérdida de 22q11.2. Cuando esté indicado, entonces puede emplear el análisis molecular de INI1 mediante MLPA y la secuencia directa. Una vez que se encuentran los cambios tumor-asociados, un análisis de la línea germinal ADN de los padres y el paciente puede hacerse para descartar una mutación de línea germinal heredada o de novo o supresión de INI1, así pueden hacer evaluaciones de riesgo de recurrencia apropiado.[64]

Melanoma uveal

La alteración genética más importante asociada con mal pronóstico en melanoma uveal es la pérdida de una copia completa de Cromosoma 3 (Monosomía 3), que está fuertemente correlacionada con la diseminación metastásica.[65] Ganancias en los cromosomas 6 y 8 a menudo se utilizan para refinar el valor predictivo de la pantalla 3 Monosomía, con ganancia de 6P indicando un mejor pronóstico y ganancia de 8q indicando un pronóstico peor en uniparental 3 tumores.[66] En raras ocasiones, los tumores Monosomía 3 podrán duplicar la copia restante del cromosoma para volver a un estado disómicos sucesivo isodisomy.[67] Isodisomy 3 es prognostically equivalente a Monosomía 3, y ambos pueden ser detectados por las pruebas para el cromosoma 3 pérdida de heterocigosidad.[68]

Limitaciones

A diferencia de los cariotipos obtenidos de la citogenética convencional, virtuales cariotipos son reconstruidos por los programas de ordenador utilizando las señales obtenidas interrumpido ADN. En esencia, el programa de computadora corregirá translocaciones cuando linea las señales en orden cromosómico. Por lo tanto, no pueden detectar los cariotipos virtuales equilibrado translocaciones y inversiones. También pueden sólo detectar aberraciones genéticas en las regiones del genoma que están representadas por las sondas en la matriz. Además, generan los cariotipos virtuales un relativa Copiar número normalizado contra un genoma diploide, así genomas tetraploides serán condensados en un espacio diploide a menos que se realiza la renormalización. Renormalización requiere un análisis basadas en células auxiliar, tales como pescados, si uno está usando arrayCGH. Para los cariotipos obtenidos de matrices basadas en SNP, tetraploidy a menudo pueden ser deducidos del mantenimiento del heterocigoto dentro de una región de pérdida número aparente copia.[22] Mosaicismo de bajo nivel o subclones pequeños pueden no detectarse por cariotipos virtuales porque la presencia de células normales en la muestra frenaría la señal del clon anormal. El punto exacto del fracaso, en términos de porcentaje mínimo de las células neoplásicas, dependerá de la plataforma de concreto y algoritmos utilizados. Muchos copian número software de análisis de programas utilizados para generar los cariotipos basada en matrices se tambalee con menos de 25 – 30% de células tumor anómalo en la muestra. Sin embargo, en aplicaciones en Oncología esta limitación puede ser minimizada por tumor estrategias de enriquecimiento y software optimizado para su uso con muestras de Oncología. Los algoritmos de análisis están evolucionando rápidamente, y algunos incluso están diseñados para prosperar en la 'contaminación del clon normal',[69] Así se prevé que continuará esta limitación se disipe.

Véase también

  • DESCIFRAR, una base de datos de desequilibrio cromosómico y fenotipo en los seres humanos utilizando recursos Ensembl

Referencias

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