Efecto Warburg

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La frase "Efecto Warburg" (/ˈvɑrbƱərɡ/) se utiliza para dos observaciones sin relación en Bioquímicauno en fisiología vegetal y el otro en Oncología, tanto debido a Premio Nobel Otto Heinrich Warburg.

Contenido

  • 1 Fisiología vegetal
  • 2 Oncología
    • 2.1 Base
    • 2.2 Uso en diagnóstico
    • 2.3 Posibles explicaciones del efecto
    • 2.4 Inhibidores de la glucolisis
  • 3 Modelos alternativos
  • 4 Epigenética y metabolismo del cáncer
  • 5 Referencias

Fisiología vegetal

En fisiología vegetal, el efecto Warburg es la disminución de fotosíntesis por el alto oxígeno concentraciones.[1][2] El oxígeno es un inhibidor competitivo de la dióxido de carbono fijación por RuBisCO que inicia la fotosíntesis. Además estimula el oxígeno fotorrespiración que reduce la producción fotosintética. Estos dos mecanismos trabajando juntos son responsables por el efecto Warburg.[3]

Oncología

Base

En oncología, el efecto Warburg es la observación que la mayoría cáncer predominante, las células producen energía por una alta tasa de glucólisis seguido por fermentación láctica En citosol, en lugar de por una relativamente baja tasa de glucólisis seguida de oxidación de piruvato en mitocondria como en las células más normales.[4][5][6] Este último proceso es aeróbico (utiliza oxígeno). Maligno, creciente tumor las células suelen tienen tasas de glucolisis hasta 200 veces superiores a las de los tejidos normales de origen; Esto ocurre incluso si el oxígeno es abundante.

Otto Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer,[7] una afirmación que ahora se conoce como el Hipótesis de Warburg. Hoy, mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores son conocidos por ser responsable de transformación maligna, y el efecto Warburg es considerado como un resultado de estas mutaciones en lugar de una causa.[8][9]

Uso en diagnóstico

El efecto Warburg tiene importantes aplicaciones médicas como alta glucólisis anaeróbica por tumores malignos se usa clínicamente para diagnóstico y seguimiento de las respuestas al tratamiento de los cánceres de proyección de imagen absorción de 2-18F-2-deoxyglucose (FDG) (un radiactivo modificado hexoquinasa sustrato) con emisión de positrones (PET).[10][11]

Posibles explicaciones del efecto

El efecto Warburg simplemente puede ser una consecuencia del daño a la mitocondria en el cáncer, o una adaptación a ambientes de poco oxígeno dentro de los tumores o como resultado de los genes del cáncer apagando las mitocondrias porque están involucrados en la celda apoptosis programa que de lo contrario mataría a las células cancerosas. También puede ser un efecto asociado a la proliferación celular. Desde glucólisis proporciona la mayor parte de los bloques de construcción necesarias para la proliferación celular, las células cancerosas (y las células proliferantes normales) se han propuesto para necesita activar glucólisis, a pesar de la presencia de oxígeno, a proliferar.[12] Evidencia algunas de las altas tasas de glucolisis aeróbicas atribuye a una forma overexpressed mitochondrially-limite hexoquinasa[13] responsable de impulsar la actividad glicolítica de los alta. En cáncer de riñón, este efecto podría ser debido a la presencia de mutaciones en el Enfermedad de von Hippel-Lindau tumor supresor Gene regulando las enzimas glicolíticas, incluyendo la isoforma empalme M2 de piruvatocinasa [14]

En marzo de 2008 Lewis C. Cantley y sus colegas en el Escuela médica de Harvard anunció que habían identificado el enzima que dio origen al efecto Warburg.[15][16] Los investigadores declarados tumor M2-PK, una forma de la piruvato quinasa enzima, se produce en todo rápidamente dividiendo las células y es responsable para permitir que las células cancerosas a consumir glucosa a un ritmo acelerado; de obligar a las células para cambiar a la forma alternativa de piruvatocinasa inhibiendo la producción del tumor M2-PK, se pone un freno a su crecimiento. Los investigadores reconocieron el hecho de que la química exacta del metabolismo de la glucosa era probable que varían entre diversas formas de cáncer; Pero PKM2 fue identificado en todas las células de cáncer que habían probado. Esta forma de la enzima no es generalmente encontrada en tejido sano, aunque es aparentemente necesario cuando las células necesitan para multiplicarse rápidamente, por ejemplo en la curación de heridas o hematopoyesis.

Inhibidores de la glucolisis

Se han desarrollado muchas sustancias que inhiben la glucólisis, y estos inhibidores son actualmente objeto de intensa investigación como agentes anticancerígenos,[17] SB-204990, incluyendo 2-deoxy-D-glucosa (2DG), 3-bromopyruvate (3-BrPA, ácido bromopyruvic o bromopyruvate), 3-BrOP, 5-tioglucosa y ácido dicloroacético (DCA). Los ensayos clínicos están en curso para 2-DG y el DCA.[18]

Ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA;CHC), un inhibidor de la molécula pequeña de transportadores monocarboxylate (MCTs; que previenen la acumulación de ácido láctico en tumores) ha sido exitosamente utilizada como un destino metabólico en investigación preclínica de tumor cerebral.[19][20][21] Mayor afinidad MCT inhibidores han sido desarrollados y están actualmente en ensayos clínicos por Astra-Zeneca.[22]

Ácido dicloroacético (DCA), un inhibidor de la molécula pequeña de mitocondrial Piruvato deshidrogenasa kinasa, "regula" glucólisis in vitro y en vivo. Los investigadores de la Universidad de Alberta teorizó en 2007 el DCA puede tener beneficios terapéuticos contra muchos tipos de cánceres.[23][24]

Modelos alternativos

Un modelo llamado el revertir el efecto Warburg describe las células que producen energía por glucólisis, pero no eran las células del tumor, pero los fibroblastos stromal. Aunque el efecto Warburg potencialmente existiría en ciertos tipos de cáncer, destacó la necesidad de un vistazo en el metabolismo del tumor. [25] [26]

Epigenética y metabolismo del cáncer

Utilización de nutrientes se altera dramáticamente cuando las células reciben señales para proliferar. Cambios metabólicos característicos permiten a las células satisfacer las demandas biosintéticas grandes asociadas a la división y crecimiento celular. Cambios en la tarifa-limitando las enzimas glicolíticas redirección metabolismo para apoyar el crecimiento y proliferación. Reprogramación metabólica en cáncer está controlada en gran parte por oncogénica activación de factores de transcripción y vías de transducción de señal. Aunque menos bien entendida, mecanismos epigenéticos pueden parecer contribuir a la regulación de la expresión génica metabólica en cáncer. Recíprocamente, la acumulación de pruebas sugieren que las alteraciones metabólicas pueden afectar el epigenoma. Entender a la relación entre el metabolismo y epigenética de las células cancerosas puede abrir nuevas vías para las estrategias de lucha contra el cáncer.[27]

Referencias

  1. ^ Turner JS, Brettain EG (febrero de 1962). "El oxígeno como un factor en la fotosíntesis". Biol Rev Camb Philos Soc 37:: 130 – 70. Doi:10.1111/j.1469-185X.1962.tb01607.x. PMID13923215.
  2. ^ Zelitch me (1971). "Capítulo 8, sección E: inhibición por O2 (El efecto Warburg)". Fotosíntesis, fotorrespiración y productividad de la planta. Nueva York: Academic Press. págs. 253-255. ISBN0124316085.
  3. ^ Schopfer P, H Mohr (1995). "La hoja como un sistema de fotosíntesis". Fisiología vegetal. Berlín: Springer. págs. 236-237. ISBN3-540-58016-6.
  4. ^ Alfarouk, Khalid O.; Muddathir, Abdel Khalig; Shayoub, Mohammed E. A. (20 de enero de 2011). "Tumor acidez como despecho evolutiva". Cánceres 3 (4): 408-414. Doi:10.3390/cancers3010408.
  5. ^ Gatenby RA; Gillies RJ (2004). "¿Por qué los cánceres tienen alta glucólisis aeróbica?". Naturaleza comentarios cáncer 4 (11). Doi:10.1038/nrc1478. PMID15516961.
  6. ^ Kim JW, Dang CV (2006). "Dulce molecular del cáncer y el efecto Warburg". Cancer Res. 66 (18): 8927-8930. Doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID16982728.
  7. ^ Warburg O (1956). "Sobre el origen de las células cancerosas". Ciencia 123 (3191): 309-314. Bibcode:1956Sci...123..309W. Doi:10.1126/science.123.3191.309. PMID13298683.
  8. ^ Bertram JS (2000). "La biología molecular del cáncer". PM aspectos Med. 21 (6): 167 – 223. Doi:10.1016/S0098-2997 (00) 00007-8. PMID11173079.
  9. ^ Grandér d. (1998) "¿Cómo mutados oncogenes y genes supresores tumorales causa cáncer?". Med Oncol. 15 (1): 20 – 26. Doi:10.1007/BF02787340. PMID9643526.
  10. ^ "Exploración PET: tomografía revela información...". 05 de diciembre de 2005.
  11. ^ "4320139 549..559". 05 de diciembre de 2005.
  12. ^ Lopez-Lazaro M (2008). "El efecto Warburg: Cómo y por qué las células cancerosas Active glucólisis en presencia de oxígeno?". Agentes anticancerígenos med Chem. 8 (3): 305-312. Doi:10.2174/187152008783961932. PMID18393789.
  13. ^ Bustamante E, Pedersen PL (septiembre de 1977). "Alta glucólisis aeróbica de las células de hepatoma de rata en cultivo: papel de hexoquinasa mitocondrial". Proc. nacional Acad. Sci U.S.A. 74 (9): 3735 – 3739. Bibcode:1977PNAS...74.3735B. Doi:10.1073/pnas.74.9.3735. PMC431708. PMID198801.
  14. ^ Unwin, Richard D.; Craven, Rachel A.; Harnden, Patricia; Hanrahan, Sarah; Totty, Nick; Knowles, Margaret; Eardley, Ian; Selby, Peter J.; Bancos, E. Rosamonde (01 de agosto de 2003). "Cambios proteómicos en renal demostración cáncer y coordinar los aspectos glicolíticas y mitocondrial del efecto Warburg". PROTEÓMICA 3 (8): 1620-1632. Doi:10.1002/PMIC.200300464.
  15. ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (2008). "la isoforma empalme M2 de piruvatocinasa es importante para el crecimiento tumoral y el metabolismo del cáncer". Naturaleza 452 (7184): 230-233. Bibcode:2008Natur.452...230C. Doi:10.1038/nature06734. PMID18337823.
  16. ^ Pedersen PL (2007). "Warburg, me y hexoquinasa 2: múltiples descubrimientos de acontecimientos moleculares subyacentes a uno de los fenotipos más comunes de cáncer, el"efecto Warburg,"es decir, elevan glucólisis en presencia de oxígeno". J Bioenerg. Biomembr. 39 (3): 211-222. Doi:10.1007/s10863-007-9094-x. PMID17879147.
  17. ^ Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (2006). "Inhibición de la glucólisis para tratamiento contra el cáncer". Oncogén 25 (34): 4633-4646. Doi:10.1038/sj.ONC.1209597. PMID16892078.
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  19. ^ Colen, CB, tesis doctoral (2005) https://eLibrary.Wayne.edu/record=b3043899~S47
  20. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). "Remodelación metabólica de gliomas malignos para mayor sensibilización durante la radioterapia: un estudio in vitro". Neurocirugía 59 (6): 1313 – 1323. PMID17277695.
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  22. ^ https://www.clinicaltrials.gov/CT2/show/NCT01791595
  23. ^ Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, C Beaulieu, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, B Thebaud, Michelakis ED (2007). "Una mitocondria-eje de canales de K + se suprime en el cáncer y su normalización promueve la apoptosis e inhibe el crecimiento del cáncer". Cáncer de células 11 (1): 37 – 51. Doi:10.1016/j.CCR.2006.10.020. PMID17222789.
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  26. ^ Alfarouk, Khalid O.; Shayoub, Mohammed E.A.; Muddathir, Abdel Khalig; Elhassan, Gamal O.; Bashir, Adil H.H. (22 de julio de 2011). "Evolución del metabolismo del Tumor puede reflejar la carcinogénesis como un proceso de evolución inversa (desmantelamiento de Multicellularity)". Cánceres 3 (4): 3002-3017. Doi:10.3390/cancers3033002.
  27. ^ Interacción entre la epigenética y metabolismo del cáncer, Gupta V, Gopinath P, Iqbal MA, S Mazurek, Wellen KE, Bamezai RN, Des Curr Pharm. 2013. PMID 23888952

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