Parve101q

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ParvE101Q es una modificación experimental de parvalbúmina, diseñado para retrasar calcio secuestro en los músculos del corazón para mejorar la contracción.[1] La proteína parvalbúmina ha Mano EF motivos utilizados para el atascamiento de calcio.[2] EF manos son subunidades de proteína estructural hélice-bucle-hélice que tienen una alta afinidad por los iones de calcio y una afinidad moderada por magnesio iones.[3] En el músculo, el atascamiento de Ca2+ por parvalbúmina eficientemente secuestra tras la contracción. Esto aumenta la velocidad de relajación del músculo, permitiendo que el músculo se contraiga otra vez antes.[1] Aunque parvalbúmina está clasificado como un tampón de calcio retrasada, rápidamente secuestra Ca2+, generalmente antes de que el músculo está hecho completamente de contratación.[4] Grandes cantidades de parvalbúmina permiten rápidas contracciones de los músculos a alta velocidad contráctil con las ventajas y desventajas de tener fuerza de contracción relativamente baja.[4] Esta fuerza disminuida de la contracción es debido a la rápida captura de Ca2+, evitando la contracción prolongada que se requiere para una mayor fuerza.

Contenido

  • 1 Bioquímica
  • 2 Aplicaciones clínicas
  • 3 Referencias
  • 4 Enlaces externos

Bioquímica

Ha sido teorizado que expresan una versión modificada de parvalbúmina en el corazón podría tener uso terapéutico para facilitar la contracción del corazón y tratar los trastornos de relajación.[5] ParvE101Q está optimizado para que la relajación es rápida, pero la contracción dure un tiempo suficiente expulsar totalmente sangre.[1] Aminoácido sustituciones de glutamina para glutamato en 101 aminoácido de la proteína fueron introducidos, seguido inmediatamente por un triptófano sustitución de un fenilalanina en el sitio 102, así como alanina sustitución aspartato en el sitio 51. Mediante la introducción de estos cambios, el atascamiento preferencial de Ca2+ y Mg2+ fueron invertidas. En lugar de tener alta preferencia para Ca2+ como parvalbúmina, ParvE101Q tiene una preferencia por Mg2+ primero y Ca2+ segundo.[1] Esta preferencia vinculante invertida permite la presencia normal de Mg2+ para retrasar el Ca2+ secuestro de ParvE101Q. Este retraso permite contracción del corazón al último tiempo suficiente para preservar la eyección de sangre, y luego tener el sobrante Ca2+ atado y secuestrado por ParvE101Q. El aumento en la contractilidad se especula que se debe a la creciente Mg2+ afinidad. Atando Mg2+ en primer lugar, ParvE101Q permite más Ca2+ Enlace a Troponina C, que es necesaria para miocito contracción.[1] El resultado de la modificación es un aumento de la contractilidad y relajación más rápido en miocitos con ningunos efectos secundarios reportados.[1] Esta proteína modificada retiene la capacidad del corazón para almacenar calcio en la retículo sarcoplásmico, incluso bajo el estrés agregado de cafeína. Además, cuando son tratados con ParvE101Q, chispas de calcio (versiones espontáneas de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico) no son diferentes de lo normal. Otro Ca2+ manejo de proteínas utilizadas para el secuestro no son afectadas por ParvE101Q, y los efectos no son dependientes en los cambios de temperatura.[1]

Aplicaciones clínicas

Clínico, ParvE101Q se muestra promisorio en la corrección de insuficiencia cardiaca diastólica. Insuficiencia cardiaca diastólica es una condición donde el corazón tiene problemas para relajarse eficientemente. Como resultado, se bombea menos sangre de los ventrículos y puede subir y tratando de entrar en el corazón la sangre en la circulación para causar hipertensión, a menudo en los pulmones, y insuficiencia cardíaca congestiva se desarrolla.[6] Además, la disminución de la capacidad del corazón para expulsar la sangre conduce a problemas de perfusión de órganos vitales como el corazón arterias coronarias y el cerebro. ParvE101Q está siendo investigado por los efectos secundarios y mecanismos de entrega óptima antes de pasar a ensayos experimentales para tratar enfermedades como insuficiencia cardiaca diastólica. Parvalbúmina tiene efectos diversos en ciclos celulares, segundos mensajeros, microtúbulos organización, la contracción del músculo cardiaco y el sistema nervioso.[7][8]

Referencias

  1. ^ a b c d e f g Wang, W; Barnabei MS Asp ML Heinis FI, Arden E, Davis J, Braunlin E, Li Q, Davis JP, Potter JD, Metzger JM (10 de febrero de 2013). "Motivo EF-hand noncanonical estratégicamente retrasa CA buffering para realzar funcionamiento cardiaco". Medicina de la naturaleza 19 (3): 305-312. Doi:10.1038/nm.3079. PMID23396207.
  2. ^ Cates, MS; Teodoro ML, Phillips GN Jr. (marzo de 2002). "Mecanismos moleculares de calcio y magnesio atascamiento parvalbúmina". Biophysical Journal 82 (3): 1133-1146. Bibcode:2002BpJ...82,1133 C. Doi:10.1016/S0006-3495 (02) 75472-6. PMC1301919. PMID11867433.
  3. ^ Pauls, TL; Cox JA; BERCHTOLD MW (10 de abril de 1996). "El Ca2 + (-) vinculante proteínas parvalbúmina y oncomodulin y sus genes: nuevos hallazgos estructurales y funcionales". Biochemica et Biophysica Acta 1306 (1): 39-54. Doi:10.1016/0167-4781 (95) 00221-9. PMID8611623.
  4. ^ a b Hirsch, JC; Borton AR; Albayya FP; Russell MW; Ohye RG; Metzger JM (junio de 2004). "Análisis comparativo de parvalbúmina y SERCA2a del miocito cardiaco la transferencia de genes en un modelo animal grande de disfunción diastólica". Diario americano de la fisiología. Corazón y fisiología circulatoria 286 (6): H2314 – H2321. Doi:10.1152/ajpheart.01137.2003. PMID15148059.
  5. ^ Wang, W; Metzger JM (2008). "Parvalbúmina isoformas para mejorar la función cardiaca diastólica". Celular bioquímica y Biofísica 51 (1): 1 – 8. Doi:10.1007/s12013-008-9011-x. PMID18458829.
  6. ^ Haney, S; Sur D; Xu Z (mayo – junio 2005). "Insuficiencia cardiaca diastólica: una perspectiva de revisión y atención primaria". Revista de la American Board of Family Practice 18 (3): 189-198. Doi:10.3122/jabfm.18.3.189. PMID15879566.
  7. ^ Cates, MS; Berry MB, EL Ho, Li Q, Potter JD, Phillips GN Jr. (15 de octubre de 1999). "Metal-ion afinidad y especificidad en las proteínas EF-hand: plasticidad geometría y dominio de la coordinación en parvalbúmina". Estructura 15 (7): 1269 – 1278. Doi:10.1016/S0969-2126 (00) 80060-X. PMID10545326.
  8. ^ Verret, L; Mann EO, caída GB, Barth AM, Cobos Ho K, N Devidze, Masliah E, Kreitzer AC, Mody L Mucke, Palop JJ (27 de abril de 2012). "Enlaces déficit inhibitorio interneurona alterado la actividad de red y la disfunción cognitiva en Alzheimer modelo". Celular 149 (3): 708-721. Doi:10.1016/j.Cell.2012.02.046. PMC3375906. PMID22541439.

Enlaces externos

  • Parvalbumins en las E.E.U.U. Biblioteca Nacional de medicina Encabezamientos de materia médica (Malla)

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