Anfetamina

Este artículo está sobre mezclas de levoamphetamine y dextroanfetamina. Para otras aplicaciones, vea Anfetamina (desambiguación).

Anfetamina
INN: Anfetamina

Datos clínicos
Pronunciación de	i/æmˈfɛtəmiːn/
Nombres comerciales	Adderall, XR Dyanavel, Evekeo, otros
SAIA/: MedlinePlus medicinas	anfetamina
Datos de la licencia	US POR LA FDA:Anfetamina
Embarazo Categoría	US: C (No riesgo)
Dependencia de la responsabilidad	Física: ninguno Psicológica:: moderada
Adicción a la responsabilidad	Moderada
Rutas de Administración	Médico: oral, por vía intravenosa Recreativas: oral, insuflación de, rectal, por vía intravenosa, intramuscular
Clase de drogas	CNS estimulante
Código ATC	N06BA01 (Quién)
Estatus legal
Estatus legal	AU: S8 (Controlada) CA: Anexo I DE: Anlage III (prescripción solamente) NZ: Clase B UK: Clase B US: Horario II UN: Psicotrópico lista II
Farmacocinética datos
Biodisponibilidad	Oral 75 – 100%
Unión a proteínas	15 – 40%
Metabolismo	CYP2D6, DAP, FMO3
Metabolitos	4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, 4-hydroxyphenylacetone, ácido benzoico, ácido Hipúrico, norefedrina, Phenylacetone
Inicio de acción	IR dosificación: 30-60 minutos XR dosificación: 1.5-2 horas
Vida media biológica	D-amph: horas 9 – 11 L amph:: horas 11 – 14 pH-dependientes: 8 – 31 horas
Duración de la acción	IR dosificación: 3 – 7 horas XR dosificación: 12 horas
Excreción	Sobre todo renal; pH-dependiente rango: 1 – 75%
Identificadores de
Nombre de IUPAC (RS) -1-phenylpropan-2-amina
Sinónimos	Α-methylphenethylamine
Número de CAS	300-62-9 Y
PubChem CID	3007
IUPHAR/BPS	4804
DrugBank	DB00182 Y
ChemSpider	13852819 Y
UNII	CK833KGX7E
KEGG	D07445 Y
ChEBI	CHEBI:2679 Y
ChEMBL	CHEMBL405 Y
ChemDB NIAID	018564
PDB ligand	FRD (PDBe, RCSB PDB)
ECHA InfoCard	100.005.543
Datos físicos y químicos
Fórmula	C9H13N
Masa molar	135.20622 g/mol
() Modelo 3DJmol)	Imagen interactiva
Quiralidad	Mezcla racémica
Densidad	.913 g/cm3 a 25 ° C
Punto de fusión	11,3 ° c. (52,3) (previsto)
Punto de ebullición	203 ° c. (397) en 760mmHg
SONRISAS NC (CC1 = CC = CC = C1) C
InChI InChI = 1S/C9H13N/c1-8 (10) 7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3  Y Clave: KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N  Y
(verificar)

Anfetamina (contratado de aLPHA‑metilophenetHYLAmina) es una potente sistema nervioso central (SNC) estimulante se utiliza en el tratamiento de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), narcolepsia, y obesidad. La anfetamina fue descubierta en 1887 y existe como dos enantiómeros: levoamphetamine y dextroanfetamina. Anfetamina correctamente se refiere a un producto químico específico, el racémica base libre, que es a partes iguales de dos enantiómeros, levoamphetamine y dextroanfetamina, en sus formas amina pura. El término con frecuencia se utiliza informalmente para referirse a cualquier combinación de los enantiómeros, o a cualquiera de ellos solos. Históricamente, se ha utilizado para tratar la depresión y la congestión nasal. Anfetamina se utiliza también como un potenciador del rendimiento deportivo y potenciador cognitivoy recreativa como un afrodisiaco y euforizante. Es un droga de la prescripción en muchos países y posesión no autorizada y la distribución de anfetaminas son a menudo fuertemente controlados debido a los riesgos de salud significativos asociados con uso recreativo.

Fue la primera anfetamina farmacéutica Benzedrine, una marca que fue utilizada para tratar una variedad de condiciones. En la actualidad, anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall, dextroanfetamina, o el inactivo profármaco lisdexanfetamina. Anfetamina, a través de la activación de un receptores de amina del rastro, aumenta la inhibidores de monoamino y neurotransmisor excitatorio actividad en el cerebro, con sus efectos más pronunciados a la catecolamina neurotransmisores noradrenalina y dopamina.

En dosis terapéuticas, anfetamina provoca efectos emocionales y cognitivos tales como euforia, cambio en deseo de sexo, aumentado Estado de vigiliay mejorado control cognitivo. Induce efectos físicos como disminución de tiempo de reacción, resistencia a la fatiga y fuerza creciente del músculo. Grandes dosis de anfetaminas pueden deteriorar la función cognitiva e inducir degradación muscular rápido. Adicción a las drogas es un riesgo grave con grandes dosis de recreo pero es probable que surjan típico uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Dosis muy altas pueden resultar en psicosis (por ejemplo, falsas ilusiones y paranoia) que ocurre raramente en dosis terapéuticas durante uso a largo plazo. Dosis recreativas son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves.

Anfetamina pertenece a la Phenethylamine clase. También es el principal compuesto de su propia clase estructural, la anfetaminas sustituidas, que incluye sustancias prominentes tales como bupropion, catinona, MDMA, y metanfetamina. Como miembro de la clase de La fenetilamina, anfetamina es también químicamente relacionado con la natural amina del rastro neuromoduladores, específicamente fenetilamina y N-methylphenethylamine, que se producen dentro del cuerpo humano. Fenetilamina es el principal compuesto de anfetamina, mientras que N-methylphenethylamine es un isómero posicional de anfetamina que diferencia solamente en la colocación de la grupo metilo.

Utiliza

Médicos

Anfetamina se usa para tratar trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), narcolepsia (un trastorno del sueño), y obesidady a veces se prescribe apagado-etiquete por su pasado Indicaciones terapéuticas, tales como depresión. Exposición a largo plazo de la anfetamina en dosis suficientemente altas en cierta especie animal se conoce para producir anormales sistema de dopamina desarrollo o daño a los nervios, sin embargo, en humanos con TDAH, las anfetaminas farmacéuticas parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento del nervio. Comentarios de la proyección de imagen de resonancia magnética (MRI) los estudios sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anormalidades en la estructura cerebral y función que se encuentra en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el derecho núcleo caudado de la ganglios basales.

Comentarios de investigación estimulante clínicos han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. Ensayos controlados aleatorios de la terapia estimulante continuo para el tratamiento del TDAH que abarca dos años han demostrado seguridad y eficacia del tratamiento. Dos revisiones han indicado que la terapia a largo plazo de estimulante continuo para TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, inatención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y logro académico y producir mejoras en un gran número de resultados funcionales a través de nueve categorías de resultado relacionadas con académicos, comportamiento antisocial, conducción, uso de drogas no medicinales, obesidad, ocupación, autoestima, uso del servicio (es decir, académica, laboral, salud, servicios financieros y legales) y función social. Un informe destaca un ensayo controlado aleatorio de nueve meses en niños con TDAH que encontró un aumento promedio de 4.5 IQ puntos, continuado aumento en la atención y continuó la disminución de comportamientos disruptivos e hiperactividad. Otro informe indicó que, en base a la más larga estudios de seguimiento realizado hasta la fecha, terapia estimulante de toda la vida que comienza durante la infancia es continuamente eficaces para controlar los síntomas del THDA y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno de consumo de sustancias como un adulto.

Los modelos actuales del TDAH sugieren que se asocia con deterioro funcional en algunos del cerebro sistemas de neurotransmisores; Estas debilitaciones funcionales implican deteriorado dopamina neurotransmisión en el proyección de mesocorticolimbic y noradrenalina neurotransmisión en las proyecciones noradrenérgicas desde el Coeruleus del lugar geométrico a la corteza prefrontal. Psicoestimulantes como metilfenidato y anfetaminas son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan actividad del neurotransmisor en estos sistemas. Aproximadamente el 80% de quienes utilizan estos estimulantes ver mejoras en los síntomas de TDAH. Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, se desempeñan mejor en la escuela, son menos impulsivos y distraibles y tienen palmos de atención más largo. La Colaboración Cochrane's comentarios en el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con las anfetaminas farmacéuticas indicó que si bien estos medicamentos mejoran los síntomas a corto plazo, tienen tasas de discontinuación de medicaciones no estimulantes debido a sus adversas efectos secundarios. Revisión de la Colaboración Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de TICs tales como Síndrome de Tourette indicó que estimulantes en general no hacen TICs peor, pero altas dosis de dextroanfetamina pueden exacerbar tics en algunos individuos.

Mejorar el rendimiento

Cognitivo

En el año 2015, una revisión sistemática y un meta-análisis de alta calidad ensayos clínicos encontró que, cuando se utiliza a dosis bajas (terapéuticas), anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluyendo memoria de trabajo, a largo plazo Memoria episódica, control inhibitorioy algunos aspectos de atención, en adultos sanos; estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina son conocidos parcialmente ser mediado a través de la activación indirecta de ambos receptor de la dopamina D₁ y receptores adrenérgicos α₂ En corteza prefrontal. Una revisión sistemática de 2014 encontró que dosis bajas de anfetamina también mejorar consolidación de la memoria, a su vez lleva a mejorar recuperación de información. Dosis terapéuticas de anfetaminas también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media mejoras en memoria de trabajo en todos los individuos. Anfetaminas y otros estimulantes TDAH también mejorar prominencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentar la excitación (vigilia), a su vez promover el comportamiento meta-dirigido. Estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y son utilizados por algunos estudiantes como un estudio y la ayuda de exámenes. Basado en estudios de uso de estimulantes ilícitos autoinformado, 5 – 35% de uso de los estudiantes de Colegio desviado Estimulantes TDAH, que se utilizan principalmente para la mejora del rendimiento en lugar de drogas recreativas. Sin embargo, dosis de anfetamina alta que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos de control cognitivo.

Física

Anfetamina es utilizada por algunos atletas de su psicológico y efectos de mejorar el rendimiento atléticos, como aumento de la resistencia y estado de alerta; sin embargo, se prohíbe uso de anfetamina no médicos en eventos que son regulados por organismos colegiados, nacionales e internacionales antidopaje deportivos. En personas sanas en las dosis terapéuticas orales, anfetamina se ha demostrado para aumentar la fuerza muscular, la aceleración, rendimiento deportivo en condiciones anaeróbicas, y resistencia (es decir, retrasa la aparición del fatiga), mejorando tiempo de reacción. Anfetaminas mejora la resistencia y sobre todo a través del tiempo de reacción inhibición de la recaptación y transcurso de la dopamina en el sistema nervioso central. Anfetaminas y otros medicamentos dopaminérgicos también aumentan salida de energía en el fijo niveles de esfuerzo percibido sobreescribiendo un "interruptor de seguridad" que permite la límite de temperatura del núcleo aumentar para tener acceso a una capacidad de reserva que es normalmente fuera de los límites. En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; sin embargo, en dosis mucho más altas, anfetaminas pueden inducir efectos que deterioran gravemente rendimiento, tales como degradación muscular rápido y temperatura corporal elevada.

Contraindicaciones

Vea también: § Interacciones de anfetamina

Según el Programa Internacional sobre seguridad química (IPCS) y Administración de drogas y alimentos de Estados Unidos (FDA), la anfetamina es contraindicado en personas con antecedentes de abuso de drogas, enfermedades cardiovasculares, severo agitación, o ansiedad severa. También está contraindicado en personas que experimentan actualmente arterioesclerosis (endurecimiento de las arterias), glaucoma (ojo mayor presión), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea), o moderada a severa hipertensión. Personas que han experimentado reacciones alérgicas otros estimulantes en el pasado o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se recomienda no tomar anfetamina, se ha documentado aunque seguro concurrente uso de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. Estas agencias también afirman que cualquier persona con la anorexia nerviosa, trastorno bipolar, depresión, hipertensión, hígado o problemas renales, Mania, psicosis, Fenómeno de Raynaud, convulsiones, tiroides problemas, TICs, o Síndrome de Tourette debe vigilar sus síntomas mientras esté tomando anfetaminas. Pruebas de estudios en humanos indican que el uso terapéutico de la anfetamina no causa anormalidades de desarrollo en el feto o el recién nacido (es decir, no es un ser humano teratógeno), pero el abuso de anfetaminas representan riesgos para el feto. Anfetamina se ha demostrado también para pasar a la leche materna, por lo que el PIPPQ y USFDA asesoran a las madres para evitar la lactancia materna al usarlo. Debido al potencial de deterioro de crecimiento reversible, la FDA aconseja control de la altura y el peso de los niños y adolescentes prescriben una farmacéutica de anfetamina.

Efectos secundarios

La efectos secundarios de anfetamina son variados, y la cantidad de anfetamina utilizado es el factor principal en la determinación de la probabilidad y severidad de efectos secundarios. Productos de anfetamina, como Adderall, Dexedrine y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la FDA para el uso terapéutico a largo plazo. Uso recreativo de anfetamina generalmente implica dosis mucho más grandes, que tienen un mayor riesgo de graves efectos secundarios que las dosis por razones terapéuticas.

Física

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios físicos de la anfetamina varían por edad y de persona a persona. Cardiovasculares efectos secundarios pueden incluir hipertensión o hipotensión de una respuesta vasovagal, Fenómeno de Raynaud (disminución del flujo sanguíneo a las manos y los pies), y taquicardia (ritmo cardíaco creciente). Efectos sexuales secundarios en varones puede incluir disfunción eréctil, frecuentes erecciones, o erecciones prolongadas. Abdominales efectos secundarios pueden incluir dolor abdominal, pérdida del apetito, náuseas, y pérdida de peso. Otros posibles efectos secundarios incluyen visión borrosa, sequedad en la boca, exceso de pulido de los dientes, hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por drogas), reducido umbral de convulsión, y TICs (un tipo de trastorno del movimiento). Peligrosos efectos secundarios físicos son raros en dosis típicas al farmacéuticos.

Anfetamina estimula la centros respiratorios medulares, producción de respiraciones más rápidas y profundas. En una persona normal en las dosis terapéuticas, este efecto generalmente no es perceptible, pero cuando ya está comprometida la respiración, puede ser evidente. También induce la anfetamina contracción en el urinario esfínter de la vejiga, el músculo que controla la micción, que puede causar dificultad para orinar. Este efecto puede ser útil en el tratamiento de mojar la cama y pérdida de control de la vejiga. Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. Si actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir motilidad gastrointestinal (la tasa a la que mueve el contenido a través del sistema digestivo); sin embargo, anfetamina puede aumentar la movilidad cuando el músculo liso de las vías está relajada. Anfetamina también tiene un ligero analgésico efecto y pueden mejorar los efectos de alivio del dolor opiáceos.

Estudios encargados por la FDA de 2011 indican que en niños, adultos jóvenes, y adultos allí no es ninguna asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves)muerte súbita, ataque al corazón, y accidente cerebrovascular) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes TDAH. Sin embargo, son fármacos de anfetamina contraindicado en individuos con enfermedades cardiovasculares.

Psicológica

En dosis terapéuticas normales, la parte psicológica más común los efectos de la anfetamina incluyen aumentado Estado de alerta, aprehensión, concentración, iniciativa, confianza en sí mismoy sociabilidad, mood swings (Estado de ánimo eufórico seguido de leve Estado de ánimo depresivo), insomnio o Estado de vigiliay disminución de sensación de fatiga. Efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad, cambio en libido, grandiosidad, irritabilidad, repetitivas o trastorno obsesivo comportamientos y la inquietud; estos efectos dependen de la personalidad y el estado mental actual del usuario. Psicosis por anfetaminas (por ejemplo, falsas ilusiones y paranoia) puede ocurrir en grandes consumidores. Aunque es muy raro, esta psicosis puede también ocurrir en las dosis terapéuticas durante terapia de largo plazo. Según la FDA, "no existe evidencia sistemática" estimulantes producen comportamiento agresivo u hostilidad.

Anfetamina también se ha demostrado para producir una preferencia de lugar condicionada en los seres humanos tomando dosis terapéuticas, lo que significa que los individuos adquieran una preferencia para pasar tiempo en lugares donde previamente ha utilizado la anfetamina.

Sobredosis de

La dosis de anfetamina letal es de 20 a 25 mg/kg. Para una persona normal podría ser de 1,6 gramos. La tolerancia puede conducir a hasta 15g que sobrevivió.

Una sobredosis de anfetaminas puede causar muchos síntomas diferentes, pero es raramente fatal con cuidado apropiado. La severidad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia de la droga a anfetamina. Individuos tolerantes se han sabido para tomar 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis máxima diaria terapéutica. Los síntomas de una sobredosis moderada y muy grande son los siguientes; anfetamina fatal envenenamiento generalmente también consiste en convulsiones y coma. En 2013, sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un "trastorno de uso de anfetaminas"resultó en un 3.788 de defunciones estimadas en todo el mundo (3.425-4.145 muertes, 95% de confianza).

La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica, un vía de la dopamina que conecta el área tegmental ventral a la Núcleo accumbens, juega un papel central en la adicción a la anfetamina. Individuos que con frecuencia sobredosis de anfetamina durante uso recreativo tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que las sobredosis repetidas gradualmente aumentan el nivel de accumbal ΔFosB, un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. Una vez suficientemente overexpressed Núcleo accumbens ΔFosB, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, compulsivo droga-que busca) con nuevos aumentos en su expresión. Mientras que hay actualmente no hay fármacos eficaces para tratar la adicción a anfetaminas, realizar regularmente ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar una adicción a tal. Ejercicio aeróbico sostenido sobre una base regular también parece ser un tratamiento efectivo para la adicción a la anfetamina; la terapia de ejercicio aumenta la clínica los resultados del tratamiento y puede ser utilizado como un terapia de la combinación con terapia cognitiva-conductual, que es actualmente el mejor tratamiento disponible.

Síntomas de sobredosis por sistema

Sistema de	Sobredosis de leve o moderada	Sobredosis grave
Cardiovasculares	Latidos cardíacos anormales Alta o presión arterial baja	Shock cardiogénico (el corazón no bombear suficiente sangre) Hemorragia cerebral (sangrado en el cerebro) Colapso circulatorio (falta parcial o total de la sistema circulatorio)
Nervioso central sistema de	Confusión Reflejos anormalmente rápidos Agitación severa Temblor (músculos involuntarios)	Psicosis aguda anfetamínica (por ejemplo, falsas ilusiones y paranoia) Movimiento compulsivo y repetitivo Síndrome de la serotonina (actividad excesiva nerviosas serotoninérgicas) Síndrome tóxico simpaticomimético (actividad excesiva del nervio adrenérgico)
-	Dolor muscular	Rhabdomyolysis (degradación de músculo rápido)
Vías respiratorias	Respiración rápida	Edema pulmonar (acumulación de líquido en los pulmones) Hipertensión pulmonar (presión arterial alta en el arterias del pulmón) Alcalosis respiratoria (reducido de la sangre CO2)
Urinario	Dolor al orinar Retención urinaria (incapacidad para orinar)	Ninguna producción de orina Insuficiencia renal
Otros	Temperatura corporal elevada Midriasis (pupilas dilatadas)	Elevado o potasio bajo en la sangre Hiperpirexia (extremadamente elevado temperatura central del cuerpo) Acidosis metabólica (excesivamente ácidos fluidos corporales)

Adicción a la

Glosario de adicción y dependencia
• adicción a la – un trastorno cerebral caracterizada por compromiso compulsivo en gratificante estímulos a pesar de consecuencias adversas
• comportamiento adictivo -un comportamiento que se recompensa y refuerzo
• droga adictiva – un medicamento que es gratificante y refuerza
• dependencia de la – un estado adaptativo asociado con un síndrome de abstinencia tras el cese de la exposición repetida a un estímulo (por ejemplo, consumo de drogas)
• sensibilización de drogas o revertir la tolerancia – el efecto creciente de una droga que resulta de repetir administración de una dosis determinada
• abstinencia de drogas – síntomas que ocurren al dejar de repitieron uso de drogas
• dependencia física – dependencia que involucra física persistente –somática los síntomas de abstinencia (por ejemplo, la fatiga y El delirium tremens)
• dependencia psicológica – dependencia que involucra síntomas de abstinencia emocional-motivacional (p. ej., disforia y anhedonia)
• de refuerzo estímulos – estímulos que aumentan la probabilidad de repetir comportamientos junto con ellos
• gratificante estímulos – estímulos que el cerebro interpreta como intrínsecamente positivo y deseable o como algo a ser abordado
• sensibilización de la – una respuesta amplificada a un estímulo que resulta de la exposición repetida a lo
• trastorno de consumo de sustancias -una condición en la cual el uso de sustancias lleva a un deterioro clínico y funcional significativo o malestar
• tolerancia – el efecto decreciente de un medicamento resultante de repetir la administración a una dosis determinada

Cascada de señalización En Núcleo accumbens produce adicción a la anfetamina

Nota: color de texto contiene enlaces del artículo.

Poro nuclear

Membrana nuclear

Membrana plasmática

Ca_v1.2

NMDAR

AMPAR

DRD1

DRD5

DRD2

DRD3

DRD4

G_s

G_{entrada-salida}

AC

Campamento

Campamento

PKA

Bal

CaMKII

DARPP-32

SPR

PP2B

CREB

ΔFosB

JunD

c-Fos

SIRT1

HDAC1

Este diagrama representa los eventos de señalización en el Centro de recompensa del cerebro son inducidos por la exposición crónica de altas dosis a los psicoestimulantes que aumentan la concentración de la dopamina sináptica, como la anfetamina, metanfetamina, y fenetilamina. Después presináptica dopamina y glutamato liberación de Co por tales los psicoestimulantes, receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenar eventos de señalización internas a través de un vía dependiente de campo y un vía dependiente de calcio el resultado final mayor CREB fosforilación. CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores; c-Fos represión actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas de uno o dos meses, poco a poco acumula después de la exposición repetida de altas dosis estimulantes a través de este proceso. ΔFosB funciona como "una de las proteínas de control maestro" que produce adicción cambios estructurales en el cerebroy una acumulación suficiente, con la ayuda de su downstream objetivos (p. ej., factor nuclear kappa B), induce un estado adictivo.

Adicción a la es un riesgo grave con el uso de anfetamina recreativo pesado pero es poco probable que surgen del uso típico de médico a largo plazo en dosis terapéuticas. Tolerancia de la droga se convierte rápidamente en abuso de anfetamina (es decir, una sobredosis de anfetamina recreativa), para períodos de uso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto.

Mecanismos biomoleculares

El uso crónico de anfetaminas en dosis excesivas provoca alteraciones en expresión génica En proyección de mesocorticolimbic, que se presentan a través de transcripcional y epigenéticos mecanismos. El más importante factores de transcripción que producen estas alteraciones son ΔFosB, Campamento elemento de la respuesta vinculante (de la proteínaCREB) y el factor nuclear kappa B (NF-ΚB). ΔFosB es el más importante mecanismo biomolecular en la adicción porque el sobreexpresión de ΔFosB en el Tipo de D1 neuronas espinosas medianas En Núcleo accumbens es necesarias y suficientes para muchas de las adaptaciones neurales y efectos conductuales (por ejemplo, dependiente de la expresión aumenta en drogas administración propia y sensibilización de la recompensa) en adicción a las drogas. Una vez ΔFosB es suficientemente overexpressed, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más severo con nuevos aumentos en la expresión de ΔFosB. Se ha implicado en la adicción a la alcohol, cannabinoides, cocaína, metilfenidato, nicotina, opiáceos, fenciclidina, propofol, y anfetaminas sustituidas, entre otros.

ΔJunD, un factor de transcripción, y G9a, un histona metiltransferasa enzima, ambos se oponen a la función de ΔFosB e inhibir aumentos en su expresión. Overexpressing suficientemente ΔJunD en el Núcleo accumbens con vectores virales muchas de las alteraciones neuronales y de comportamiento vistas en drogadicción crónica (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB) puede bloquear completamente. ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas del comportamiento a recompensas naturales, como la sabrosa comida, el sexo y el ejercicio. Desde recompensas naturales y drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, que causan al cerebro a producir más de lo mismo), crónica adquisición de estas recompensas puede resultar en un similar estado patológico de la adicción. En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo en tanto adicción a la anfetamina e inducido por anfetamina Adicciones sexuales, que son comportamientos sexuales compulsivos que resultan de uso sexual excesivo de la actividad y la anfetamina. Las adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de disregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas.

Los efectos de la anfetamina sobre regulación génica son ambos dependientes de dosis y la ruta. La mayoría de la investigación sobre la regulación de los genes y la adicción se basa en estudios en animales con la administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. Los pocos estudios que han utilizado equivalente (ajustado por el peso) la dosis terapéutica humana y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afectan significativamente la regulación génica.

Tratamientos farmacológicos

Más información: § Investigación de adicción

A partir de mayo de 2014, no hay eficaz tratamiento farmacológico para la adicción a la anfetamina. Comentarios de 2015 y 2016 indican que TAAR1-agonistas selectivos tienen considerable potencial terapéutico como un tratamiento para las adicciones psicoestimulantes; sin embargo, a partir de febrero de 2016, los compuestos únicos que se conocen como agonistas selectivos de TAAR1 son medicamentos experimentales. Adicción a la anfetamina está mediada en gran parte a través de mayor activación de receptores de la dopamina y Co localizado Receptores NMDA en el Núcleo accumbens; iones de magnesio inhibe los receptores NMDA por bloquear el receptor canales de calcio. Un informe indicó que, basado en la experimentación con animales, psicoestimulantes (inducir adicción) patológico uso reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular a través del cerebro. Magnesio adicional tratamiento ha demostrado reducir la anfetamina administración propia (es decir, dosis a uno mismo) en los seres humanos, pero no es un eficaz monoterapia con para la adicción a la anfetamina.

Tratamientos conductuales

Terapia cognitiva-conductual Actualmente es el tratamiento más efectivo de la clínico para las adicciones psicoestimulantes. Además, la investigación sobre la efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere el ejercicio aeróbico diario, especialmente ejercicios de resistencia (por ejemplo, Maratón), impide el desarrollo de la adicción a las drogas y es un eficaz terapia adjunta (es decir, un tratamiento suplementario) para la adicción a la anfetamina. Ejercicio conduce a mejores resultados de tratamiento cuando se utiliza como tratamiento adjunto, particularmente para las adicciones psicoestimulantes. En particular, ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce la reintegro (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce mayor receptor de la dopamina D₂ Densidad (DRD2) en el cuerpo estriado. Esto es lo contrario de uso patológico estimulante que induce disminución estriada DRD2 densidad. Un informe señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas alterando ΔFosB o c-Fos immunoreactivity en el cuerpo estriado o en otras partes de la sistema de recompensa.

Extracto de adicción de la plasticidad

Forma de neuroplasticidad o plasticidad conductual	El tipo de refuerzo						Fuentes
	Opiáceos	Psicoestimulantes	Alimentos altos en grasa o azúcar	Relaciones sexuales	Ejercicio físico (aeróbico)	Ambiental enriquecimiento
ΔFosB expresión en Núcleo accumbens Tipo de D1 MSNs	↑	↑	↑	↑	↑	↑
Plasticidad conductual
Aumento de la ingesta	Sí	Sí	Sí
Psicoestimulante sensibilización de la Cruz	Sí	No es aplicable	Sí	Sí	Atenúa	Atenúa
Psicoestimulante administración propia	↑	↑	↓		↓	↓
Psicoestimulante preferencia de lugar condicionada	↑	↑	↓	↑	↓	↑
Reintegro de comportamiento de búsqueda de droga	↑	↑			↓	↓
Plasticidad neuroquímico
CREB fosforilación En Núcleo accumbens	↓	↓	↓		↓	↓
Sensibilizados dopamina respuesta En Núcleo accumbens	No	Sí	No	Sí
Alterado estriada señalización de la dopamina	↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3	↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3		↑DRD2	↑DRD2
Estriada alterada señalización de opiáceos	Ningún cambio o ↑Receptores del μ-opioid	↑Receptores del μ-opioid ↑Receptores del κ-opioid	↑Receptores del μ-opioid	↑Receptores del μ-opioid	No se cambia	No se cambia
Cambios en el estriado péptidos opioides	↑dinorfina Ningún cambio: Encefalina	↑dinorfina	↓Encefalina		↑dinorfina	↑dinorfina
Mesocorticolimbic plasticidad sináptica
Número de dendritas En Núcleo accumbens	↓	↑		↑
Espina dorsal dendrítica densidad en el Núcleo accumbens	↓	↑		↑

Dependencia y retiro

Según otra revisión de la Colaboración Cochrane en retiro en individuos que utilizan compulsivamente la anfetamina y la metanfetamina, "cuando crónica heavy users abruptamente suspenda el uso de anfetaminas, muchos informe un síndrome de abstinencia de duración limitada que ocurre dentro de 24 horas de la última dosis." Este informe señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos, dosis altas son frecuentes, ocurriendo en hasta el 87,6% de los casos y persisten durante tres a cuatro semanas con una marcada fase de "crash" que ocurre durante la primera semana. Los síntomas de abstinencia de anfetamina puede incluir ansiedad, ansia de drogas, Estado de ánimo depresivo, fatiga, aumento del apetito, aumenta el movimiento o disminución del movimiento, falta de motivación, falta de sueño o somnolencia, y sueños lúcidos. El informe indica que la severidad de los síntomas de abstinencia se correlaciona positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. Información que prescribe del fabricante no indica la presencia de síntomas de abstinencia después de la discontinuación del uso de la anfetamina después de un período prolongado a dosis terapéuticas.

Toxicidad

En roedores y primates, suficientemente altas dosis de anfetaminas causan dopaminérgica neurotoxicidad, o daño a las neuronas de la dopamina, que se caracteriza por dopamina terminal degeneración y transportador reducido y función del receptor. No existe evidencia que la anfetamina es directamente neurotóxica en seres humanos. Sin embargo, grandes dosis de anfetaminas pueden indirectamente causar neurotoxicidad dopaminérgica como consecuencia de hiperpirexia, la formación excesiva de especies reactivas de oxígenoy mayor autoxidación de la dopamina. Modelos animales de la neurotoxicidad de la alto-dosis anfetamina exposición indican que la ocurrencia de hiperpirexia (es decir, temperatura central del cuerpo≥ 40 ° C) es necesario para el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por la anfetamina. Prolongada elevaciones de temperatura cerebral por encima de 40 ° C probabilidades de promoción el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por la anfetamina en animales de laboratorio por facilitando la producción de especies reactivas de oxígeno, interrumpiendo la función de la proteína celular y aumento transitorio Barrera Blood-brain permeabilidad.

Psicosis

Vea también: Psicosis estimulante

Una sobredosis de anfetamina severa puede resultar en una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, tales como delirios y paranoia. Una revisión de la Colaboración Cochrane sobre el tratamiento de la anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina psicosis Estados que alrededor del 5 – 15% de los usuarios no se recuperan por completo. Según el mismo informe, hay al menos un estudio clínico que muestra antipsicótico medicamentos resolución con eficacia los síntomas de la psicosis aguda anfetamínica. La psicosis se presenta muy raramente de uso terapéutico.

Interacciones

Vea también: Anfetamina § contraindicaciones

Se conocen muchos tipos de sustancias a interactuar con anfetaminas, lo que resulta en alteración acción de los fármacos o metabolismo de anfetamina, la interacción de la sustancia o ambos. Inhibidores de las enzimas que metabolizan (p. ej., anfetamina CYP2D6 y FMO3), prolongará su vida media de eliminación, lo que significa que sus efectos durarán más tiempo. Anfetamina también interactúa con IMAO, particularmente monoamino oxidasa A inhibidores de la IMAO y aumento de la anfetamina plasma catecolaminas (noradrenalina y dopamina); por lo tanto, el uso simultáneo de ambos es peligroso. Anfetamina modula la actividad de los psicofármacos más. En particular, las anfetaminas pueden disminuir los efectos de sedantes y depresores del y aumentar los efectos de estimulantes y antidepresivos. Anfetamina también puede disminuir los efectos de la antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y de la dopamina respectivamente. Suplementos de cinc puede reducir al mínimo dosis efectiva de la anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del TDAH.

En general, no hay ninguna interacción significativa al consumir anfetaminas con el alimento, pero la pH de la orina y contenido gastrointestinal afecta a la absorción y la excreción de anfetaminas, respectivamente. Las sustancias ácidas reducen la absorción de la anfetamina y aumentan la excreción urinaria, y sustancias alcalinas lo contrario. Debido al efecto de pH tiene sobre la absorción, anfetamina también interactúa con reductores de ácido gástricos tales como inhibidores de la bomba de protones y H₂ antihistamínicos, que aumentan el pH gastrointestinal (es decir, hacerla menos ácido).

Farmacología

Farmacodinámica

Para una explicación más simple y menos técnica de anfetamina mecanismo de acción, ver Adderall § mecanismo de acción.

Farmacodinámica de la anfetamina en la neurona de dopamina

a través de AADC

Anfetamina entra en la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2. Cuando anfetamina entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, que a su vez provoca la dopamina que se publicará en el citosol (área de color bronceado claro) a través de VMAT2. Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de disparo de la neurona de dopamina a través de canales de potasio y activa kinase de proteína A (PKA) y kinase de proteína C (PKC), que posteriormente fosforilan DAT. PKA fosforilación causas DAT a retirar en la neurona presináptica (internalizar) y transporte. PKC fosforila DAT puede operar en sentido inverso o, como Fosforilada por la PKA DAT, internalizar y dejan de transporte. Anfetamina es también conocida para aumentar el calcio intracelular, un efecto que se asocia con la fosforilación de DAT a través de un CAMKIIΑ-vía dependiente, a su vez producen emanación de dopamina.

Anfetamina ejerce sus efectos conductuales alterando el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, sobre todo en catecolamina neuronas de las vías de función de recompensa y ejecutivo del cerebro. Las concentraciones de los neurotransmisores principales implicados en los circuitos de recompensa y funcionamiento ejecutivo, dopamina y norepinefrina, aumentar dramáticamente en una manera dose-dependent por anfetaminas debido a sus efectos en transportadores de monoamine. La de refuerzo y relevancia motivacional-promover efectos de la anfetamina son sobre todo debido a la actividad dopaminérgica mejorada en la vía mesolímbica. La eufórico y efectos locomotores estimulantes de la anfetamina que dependen de la magnitud y la velocidad que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado.

Anfetamina se ha identificado como un potente agonista completo de seguimiento de receptores asociados a aminas 1 (TAAR1), un G_s-acoplado y G_q-acoplado Receptor acoplado a proteínas G (GPCR) descubierto en 2001, que es importante para la regulación de monoaminas del cerebro. Activación de TAAR1 aumenta Campamento producción a través de cyclase del adenylyl activación e inhibe transportador del monoamine función. Inhibidores de monoamino autoreceptors (por ejemplo, D₂ corto, presináptico α₂, y presináptica de 5-HT_1A) tener el efecto contrario de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulatorio de monoaminas. En particular, anfetamina y aminas del rastro enlazar TAAR1 pero no autoreceptors de monoamina. Proyección de imagen de los estudios indica que la inhibición de la recaptación de monoamina de anfetamina y trazas de aminas es específica para el sitio y depende de la presencia de TAAR1 co-localización en las neuronas de la monoaminooxidasa asociados. A partir de 2010, co-localización de TAAR1 y el transportador de la dopamina (DAT) ha sido visualizada en monos rhesus, pero co-localización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y la transportador de serotonina (SERT) sólo ha sido evidenciado por ARN mensajero expresión (ARNm).

Además de la monoamina neuronal transportadores de, anfetamina también inhibe tanto transportadores vesiculares del monoamine, VMAT1 y VMAT2, así como SLC1A1, SLC22A3, y SLC22A5. SLC1A1 es transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT3), encuentra un transportador de glutamato en las neuronas, SLC22A3 es un transportador monoamino extraneuronales que está presente en astrocitos, y una alta afinidad SLC22A5 carnitina Transporter. Anfetamina se sabe para inducir fuertemente transcripción regulada de cocaína y anfetamina (CARRO) expresión génica, un neuropéptido involucrados en la alimentación de comportamiento, el estrés y la recompensa, que induce observable aumenta en la supervivencia y desarrollo neuronal en vitro. El receptor del carro aún tiene que identificarse, pero hay evidencia significativa que carro se une a un único G_i/G_o-acoplado GPCR. También inhibe la anfetamina monoamino oxidasa en dosis muy altas, dando por resultado menos metabolismo de dopamina y feniletilamina y, en consecuencia, mayores concentraciones de monoaminas sinápticas. En los seres humanos, es el receptor sólo postsináptica en la que es conocida anfetamina para enlazar la 5-HT1A receptor de, donde actúa como un agonista con micromolar afinidad.

El perfil completo de efectos de la droga a corto plazo de la anfetamina en los seres humanos en su mayoría se deriva a través del aumento de la comunicación celular o neurotransmisión de dopamina, serotonina, noradrenalina, epinefrina, histamina, Péptidos de carro, opioides endógenos, hormona adrenocorticotrópica, corticosteroides, y glutamato, que efectúa a través de interacciones con CARRO, 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2y posiblemente otros objetivos biológicos.

La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que levoamphetamine. En consecuencia, produce mayor dextroanfetamina CNS estimulación que levoamphetamine, aproximadamente tres a cuatro veces más, pero levoamphetamine tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes.

Dopamina

En ciertas regiones del cerebro, anfetamina aumenta la concentración de dopamina en el hendidura sináptica. Anfetamina puede introducir la neurona presináptica ya sea a través DAT o por difusión a través de la membrana neuronal directamente. Como consecuencia de la absorción DAT, la anfetamina produce inhibición de la recaptación competitivo en el transportador. Al entrar en la neurona presináptica, anfetamina activa TAAR1 que, a través kinase de proteína A (PKA) y kinase de proteína C Señalización (PKC), causa DAT fosforilación. Fosforilación por cualquier proteína quinasa puede resultar en DAT internalización (no competitivo inhibición de la recaptación), pero Mediada por la PKC solo la fosforilación induce la revocación del transporte de dopamina a través de DAT (es decir, la dopamina emanación). Anfetamina es también conocida para aumentar el calcio intracelular, un efecto que se asocia con la fosforilación de DAT a través de un no identificado Ca2 + / calmodulina-dependiente de quinasa (CAMK)-vía dependiente, a su vez producen emanación de dopamina. A través de la activación directa de G proteína-juntó interiormente rectificar canales de potasio, TAAR1 reduce la tasa de disparo de neuronas de la dopamina, evitando un estado de hiper-dopaminérgicas.

La anfetamina es también un sustrato para la presináptica transportador vesicular de monoamina, VMAT2. Tras la absorción de la anfetamina en el VMAT2, anfetamina induce la caída del gradiente de pH vesicular, que se traduce en la liberación de dopamina moléculas de vesículas sinápticas en el citosol mediante la emanación de la dopamina a través de VMAT2. Posteriormente, las moléculas de dopamina citosólica se liberan desde la neurona presináptica a la hendidura sináptica por medio del transporte inverso en DAT.

Noradrenalina

Similar a la dopamina, anfetamina dosis dependiente aumenta el nivel de noradrenalina sináptica, el precursor directo de la epinefrina. Basado en neuronal TAAR1 mRNA expresión, anfetamina se cree que afectan la norepinefrina de manera análoga a la dopamina. En otras palabras, la anfetamina induce TAAR1-mediada de la emanación y no competitivo inhibición de la recaptación en fosforilados NET, inhibición de la recaptación de neto competitivo y liberación de la noradrenalina VMAT2.

Serotonina

Anfetamina ejerce análoga, aunque menos pronunciado, efectos sobre la serotonina como de dopamina y la norepinefrina. Anfetamina afecta a través de la serotonina VMAT2 y, como la noradrenalina, se cree que fosforilan SERT a través de TAAR1. Como dopamina, anfetamina tiene afinidad baja, micromolar en el ser humano Receptor 5-HT1A.

Otros neurotransmisores, péptidos y hormonas

Administración aguda de anfetaminas en aumentos de los seres humanos opioides endógenos lanzamiento en varias estructuras del cerebro en el sistema de recompensa. Niveles extracelulares de glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, han demostrado aumentar en el cuerpo estriado después de la exposición a las anfetaminas. Este incremento de glutamato extracelular probablemente ocurre a través de la internalización de la inducida por la anfetamina EAAT3, un transportador de la recaptación de glutamato, en las neuronas de dopamina. Anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina De células de mástil y emanación de neuronas histaminérgico a través de VMAT2. La administración aguda de anfetaminas puede también aumentar hormona adrenocorticotrópica y con corticosteroides niveles en plasma de sangre mediante la estimulación de la eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal.

Farmacocinética

El oral biodisponibilidad de anfetamina varía con el pH gastrointestinal; se absorbe en el intestino, y biodisponibilidad suele ser más el 75% de la dextroanfetamina. La anfetamina es una base débil con un pK_a de 9.9; en consecuencia, cuando el pH es básico, más de la droga está en su lípido soluble base libre forma y más se absorbe a través de la rica en lípidos membranas celulares de la tripa epitelio. Por el contrario, un pH ácido significa que la droga es predominante en un soluble en agua catiónico forma (sal), y se absorbe menos. Aproximadamente 15 – 40% de anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está obligado a proteínas del plasma.

La Half-Life de anfetamina enantiómeros difieren y varían con el pH de la orina. En el pH de la orina normal, la vida media de dextroanfetamina y levoamphetamine son 9 – 11horas y 11 – 14horas, respectivamente. Una dieta ácida reducirá el enantiomer de vida media a 8 – 11horas; una dieta alcalina aumentará el rango de a 16 – 31horas. La vida media biológica es más largo y distribución los volúmenes son mayores en individuos dependientes de la anfetamina. Las variantes de liberación inmediata y prolongada liberación de sales de ambos isómeros alcanzan las concentraciones plasmáticas pico en 3 horas y 7 horas post dosis respectivamente. Anfetamina es eliminada por los riñones, con 30 – 40% de la droga se excreta sin cambios en el pH urinario normal. Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina es en su forma de base libre, por lo menos se excreta. Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% a un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básico o ácido, respectivamente. Anfetamina se elimina generalmente dentro de dos días de la última dosis oral. 

La prodroga lisdexanfetamina no es sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal; después de la absorción en el torrente sanguíneo, se convierte por las enzimas de glóbulos rojos asociados a dextroanfetamina a través de hidrólisis. La semivida de eliminación del medicamento es generalmente menos de una hora.

CYP2D6, la dopamina β-hidroxilasa (DAP), monooxygenase Flavin-que contiene 3 (FMO3), ligasa CoA butirato (XM-ligasa), y glicina, N-Aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas metabolizar anfetamina o sus metabolitos en seres humanos. Anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hydroxyamphetamine, 4-hydroxynorephedrine, 4-hydroxyphenylacetone, ácido benzoico, ácido Hipúrico, norefedrina, y Phenylacetone. Entre estos metabolitos, el activo sympathomimetics son 4‑hydroxyamphetamine, 4‑hydroxynorephedrine, y norefedrina. Las principales vías metabólicas incluyen hidroxilación para aromáticos, alifática alfa - y beta-hidroxilación, oxidación de N, N-dealkylation y desaminación. Las vías metabólicas conocidas, metabolitos detectables y metabolización de las enzimas en los seres humanos incluyen el siguiente:

Vías metabólicas de la anfetamina en los seres humanos

4-Hydroxyphenylacetone

Phenylacetone

Ácido benzoico

Ácido Hipúrico

Anfetamina

Norefedrina

4-Hydroxyamphetamine

4-Hydroxynorephedrine

Para-
Hidroxilación

Para-
Hidroxilación

Para-
Hidroxilación

CYP2D6

CYP2D6

no identificados

Beta-
Hidroxilación

Beta-
Hidroxilación

DAP

DAP

Oxidativo
Desaminación

FMO3

Oxidación

no identificados

Glicina
Verbal de

XM-ligasa
GLYAT

Los principales metabolitos activos de la anfetamina son 4-hydroxyamphetamine y norefedrina; en el pH de la orina normal, sobre 30 – 40% de anfetamina se excreta inalterado y aproximadamente 50% se excreta como metabolitos inactivos (fila inferior). El restante 10 – 20% se excreta como metabolitos activos. Ácido benzoico es metabolizado por XM-ligasa en un producto intermedio, benzoil-CoA, que luego es metabolizado por GLYAT en ácido Hipúrico.

Compuestos endógenos relacionados

Para más información sobre compuestos relacionados, ver Amina del rastro.

Anfetamina tiene una muy similar estructura y función de la endógena aminas del rastro, que se producen naturalmente neurotransmisor las moléculas producen en el cuerpo humano y el cerebro. Entre este grupo, los compuestos estrechamente relacionados son fenetilamina, el compuesto del padre de la anfetamina, y N-methylphenethylamine, un isómero de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). En los seres humanos, feniletilamina es producido directamente de la L-fenilalanina por la aminoácido aromático descarboxilasa Enzima (AADC), que convierte L-DOPA en dopamina así. A su vez, N‑methylphenethylamine se metaboliza de feniletilamina por Feniletanolamina N-metiltransferasa, la misma enzima que metaboliza a norepinefrina en epinefrina. Como la anfetamina, ambas fenetilamina y N‑methylphenethylamine regular la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR1; a diferencia de la anfetamina, ambas de estas sustancias se descomponen por inhibidores de monoamino oxidasa B, y por lo tanto tienen una vida media más corta que la anfetamina.

Química

Anfetamina racémica

Levoamphetamine

Dextroanfetamina

La estructuras esqueléticas de L amph y D-amph

Un frasco de la base libre de anfetaminas incoloro

Clorhidrato de anfetamina (tazón de fuente izquierdo)
Fenil-2-nitropropene (derecho tazas)

La anfetamina es un metilo homólogo del de La fenetilamina mamíferos neurotransmisor con la fórmula química C₉H₁₃N. El átomo de carbón adyacente a la amina primaria es un Stereogenic centro, y anfetamina se compone de una mezcla racémica 1:1 de dos enantiomérica imágenes de espejo. Esta mezcla racémica puede dividirse en sus isómeros ópticos: levoamphetamine y dextroanfetamina. A temperatura ambiente, la pura base libre de anfetaminas es un móvil, incoloro, y volátil líquido con un característico Amina olor y sabor acre y ardiente. Frecuentemente preparadas sólidas sales de la anfetamina incluyen aspartato de anfetamina, clorhidrato, fosfato, Sacarato, y sulfato de la última de las cuales es la sal más común de la anfetamina. La anfetamina es también el principal compuesto de su propia clase estructural, que incluye una serie de psicoactiva derivados. En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligandos quirales para la Síntesis estereoselectiva de 1, 1'-bi-2-naftol.

Derivados sustituidos

Para una lista más comprensiva, vea Anfetamina sustituido.

Los derivados sustituidos de la anfetamina, o "sustituir las anfetaminas", son una amplia gama de productos químicos que contienen anfetamina como una "columna vertebral"; en concreto, esto clase química incluye derivado de la compuestos que se forman por sustitución de uno o más átomos de hidrógeno en la estructura de base de anfetaminas con sustituyentes. La clase incluye anfetaminas, estimulantes como la metanfetamina, serotonergic empatógenos como MDMA, y descongestionantes como efedrina, entre otros subgrupos.

Síntesis

Para más detalles en la síntesis de la anfetamina ilícita, ver Historia y cultura de anfetaminas substituido § síntesis ilegal.

Desde la primera preparación fue en 1887, se han desarrollado numerosas rutas sintéticas a anfetamina. La ruta más común de ambas síntesis anfetamina legal e ilícita emplea una reducción de metal no conocida como el Reacción de Leuckart (método 1). En el primer paso, una reacción entre phenylacetone y formamida, ya sea usando adicional ácido fórmico o formamida sí mismo como un agente de reducción, los rendimientos N-formylamphetamine. Este intermedio luego es hidrolizada con clorhídrico ácido y posteriormente basified, extrae con solvente orgánico, concentrado y agua destilada para obtener la base libre. La base libre entonces se disuelve en un solvente orgánico, el ácido sulfúrico añadido, y anfetamina se precipita como la sal de sulfato.

Un número de resoluciones chiral se han desarrollado para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. Por ejemplo, la anfetamina racémica puede tratarse con d-ácido tartárico para formar un diastereoisomeric sal que es fraccionario cristalizado para rendir la dextroanfetamina. Resolución quiral sigue siendo el método más económico para la obtención de anfetaminas ópticamente pura en gran escala. Además, varios enantioselectiva síntesis de la anfetamina se han desarrollado. En un ejemplo, ópticamente puro (R) -1-fenil-medición se condensa con phenylacetone ceder un chiral Base de Schiff. En el paso clave, este intermedio se reduce por hidrogenación catalítica con una transferencia de la quiralidad a la alfa átomo de carbono al grupo amino. Escote de la bencílica enlace Amina por hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura.

Un gran número de rutas sintéticas alternativas para anfetamina ha sido desarrollado basándose en las reacciones orgánicas clásicas. Un ejemplo es el Friedel-Crafts alquilación de clorobenceno por cloruro de alilo ceder el chloropropylbenzene beta que es entonces reaccionó con el amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2). Otro ejemplo se emplea el Reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, allylbenzene se reaccionó acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfate que a su vez se trata con hidróxido de sodio para dar anfetaminas a través de un acetamida intermedio. Una tercera ruta comienza con 3-Oxobutanoato de etilo que a través de una doble alquilación con yoduro de metilo seguido por cloruro de bencilo se puede convertir en 2-metil-3-fenil-propanoico ácido. Este intermedio sintético puede transformarse en anfetamina con un Hofmann o Cambio de Curtius (método 4).

Un número importante de función de síntesis anfetamina un reducción de una Nitro, imina, oxima u otra que contienen nitrógeno grupos funcionales. En un ejemplo, un Condensación de Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano rendimientos fenil-2-nitropropene. El doble enlace y nitro grupo de este intermedio es reducido con catalizador hidrogenación o por el tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5). Otro método es la reacción de Phenylacetone con amoniaco, produciendo un intermedio imina es reducido a la amina primaria utilizando hidrógeno en a paladio catalizador o litio aluminio hidruro (método 6).

Rutas sintéticas anfetamina

Método 1: Síntesis de la reacción de Leuckart   Parte superior: Resolución quiral de la anfetamina   Fondo: Síntesis estereoselectiva de la anfetamina   Método 2: Síntesis por alquilación de Friedel – Crafts

Método 3: Síntesis de Ritter Método 4: Síntesis a través de los cambios de Hofmann y de Curtius Método 5: Síntesis por condensación de Knoevenagel Método 6: Síntesis usando phenylacetone y amoníaco

Detección en fluidos corporales

Anfetaminas con frecuencia se miden en orina o en sangre como parte de un prueba de la droga en deportes, empleo, diagnostico de intoxicación y forense. Técnicas tales como inmunoensayo de, que es la forma más común de prueba de anfetaminas, pueden cruz-reaccionar con un número de drogas simpaticomiméticas. Métodos cromatográficos específicos para anfetamina se emplean para evitar falsos positivos. Técnicas de separación quiral pueden emplearse para ayudar a distinguir si el origen de la droga, anfetaminas de la prescripción, prodrogas de anfetamina de receta, (por ejemplo, selegilina), droga sin receta productos que contienen levomethamphetamine, o anfetaminas sustituye ilícitamente obtenidas. Varios medicamentos producen anfetamina como un metabolito, incluyendo Benzphetamine, clobenzorex, famprofazone, Fenproporex, lisdexanfetamina, mesocarbo, metanfetamina, Prenilamina, y selegilina, entre otros. Estos compuestos pueden producir resultados positivos para anfetaminas en las pruebas de drogas. Anfetamina generalmente sólo es detectable por una prueba de drogas estándar para aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede ser detectable durante dos a cuatro días.

Para el análisis, un estudio observó que un técnica de inmunoensayo enzimático multiplicado (EMIT) ensayo para la anfetamina y la metanfetamina puede producir más falsos positivos que espectrometría de masas líquida cromatografía – tandem. Cromatografía de gases – espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizing (S)-(−) - trifluoroacetylprolyl cloruro permite la detección de metanfetamina en orina. GC-MS de anfetamina y metanfetamina con el agente de derivatizing quiral Cloruro de ácido de Mosher permite la detección de dextroanfetamina y dextromethamphetamine en orina. Por lo tanto, este último método puede usarse en muestras de que un resultado positivo usando otros métodos para ayudar a distinguir entre las distintas fuentes de la droga.

Historia, sociedad y cultura

Artículo principal: Historia y cultura de anfetaminas sustituidas

Estimaciones mundiales de usuarios de drogas ilegales en 2014
(en millones de usuarios)

Sustancia	Mejor estimación	Bajo estimación	Alta estimación
Anfetamina- estimulantes de tipo anfetamínico	35.65	15.34	55.90
Cannabis	182.50	127.54	233.65
Cocaína	18.26	14.88	22.08
Éxtasis	19.40	9.89	29.01
Opiáceos	17.44	13,74	21.59
Opiáceos	33.12	28.57	38.52

Anfetamina primero fue sintetizada en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu que el nombre de phenylisopropylamine; sus efectos estimulantes se desconoce hasta 1927, cuando fue independiente resintetizada por Gordon Alles y tienen simpaticomimético propiedades. Anfetaminas no tenían ningún uso farmacológico hasta 1934, cuando Smith, Kline y francés comenzó a vender como un inhalador bajo el nombre comercial Benzedrine como un descongestionante. Sulfato de Benzedrine fue introducido tres años después y encuentra una gran variedad de aplicaciones médicas, incluyendo la narcolepsia. Durante la II Guerra Mundial, anfetamina y metanfetamina fueron utilizados extensivamente por ambos aliado y eje fuerzas por sus efectos estimulantes y mejoran el rendimiento. Como las propiedades adictivas de la droga llegó a ser conocidas, los gobiernos empezaron a poner controles estrictos sobre la venta de anfetaminas. Por ejemplo, durante la década de 1970 en los Estados Unidos, anfetamina se convirtió en un sustancia controlada de programación II bajo la Ley de sustancias controladas. A pesar de controles de gobierno terminante, anfetamina ha sido utilizada legal o ilícitamente por personas de diversos orígenes, incluyendo a autores, músicos, matemáticos, y los atletas.

Anfetamina todavía ilegalmente se sintetiza hoy en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro, principalmente en países europeos. Entre los Estados miembros de la Unión Europea (UE) 1,2 millones de adultos jóvenes utilizan ilícito anfetamina o metanfetamina en 2013. Durante el año 2012, aproximadamente 5,9toneladas métricas de la anfetamina ilícita fueron incautados dentro de los Estados miembros; osciló entre el "precio de calle" de la anfetamina ilícita dentro de la UE €6 – 38 por gramo durante el mismo período. Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetaminas es mucho menor que el mercado de metanfetaminas y MDMA.

Estatus legal

Como resultado de la Las Naciones Unidas 1971 Convenio sobre sustancias sicotrópicas, anfetamina se convirtieron en sustancias controladas schedule II, tal como se define en el Tratado, en todas las partes del estado (183). Por lo tanto, es fuertemente regulado en la mayoría de los países. Algunos países, como Corea del sur y Japón, han prohibido las anfetaminas substituidas incluso para uso médico. En otros países, como Canadá (horario que droga), los Países Bajos)Lista de drogas), el () Estados Unidosdrogas de programación II), () AustraliaHorario de 8), () Tailandiaestupefacientes de categoría 1), y Reino Unido (droga de la clase B), la anfetamina es en un horario de drogas nacional restrictiva que permite su uso como un tratamiento médico.

Productos farmacéuticos

Varias formulaciones de anfetaminas prescritas actualmente contienen ambos enantiómeros, incluyendo Adderall XR Dyanavel y Evekeo, el último de los cuales es el sulfato de anfetamina racémica. Anfetamina también se prescribe en carbonil y profármaco la forma como la dextroanfetamina y la lisdexanfetamina respectivamente. Este medicamento es estructuralmente diferente de anfetamina y es inactivo hasta que metaboliza a la dextroanfetamina. La base libre de anfetamina racémica estaba previamente disponible como Benzedrine, Psychedrine y Sympatedrine. Levoamphetamine estaba previamente disponible como Cydril. Muchos productos farmacéuticos actuales de anfetaminas son sales debido a la comparativamente alta volatilidad de la base libre. Sin embargo, suspensión oral y la tableta de desintegración oral (ODT) formas de dosificación compuesto por la base libre se introdujeron en 2015 y 2016. Continuación se enumeran algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos.

Productos farmacéuticos de anfetamina Marca de fábrica nombre Estados Unidos Nombre adoptado Relación (D:L) Dosis forma De marketing fecha de inicio Fuentes Adderall – 3:1(sales) Tablet 1996 Adderall XR – 3:1(sales) cápsula 2001 Adzenys XR anfetamina 3:1(base) ODT 2016 Dyanavel XR anfetamina 3.2:1(base) suspensión 2015 Evekeo sulfato de anfetamina 1:1(sales) Tablet 2012 Dexedrine sulfato de dextroanfetamina 1:0(sales) cápsula 1976 ProCentra sulfato de dextroanfetamina 1:0(sales) líquido 2010 Zenzedi sulfato de dextroanfetamina 1:0(sales) Tablet 2013 Vyvanse lisdexanfetamina dimesylate 1:0(profármaco) cápsula 2007 Tablet

La estructura esquelética de la lisdexanfetamina

Base en medicamentos comercializados anfetamina anfetamina

drogas		fórmula	masa molecular		anfetamina base			anfetamina base en dosis iguales		dosis con igual base contenido
			(g/mol)		(por ciento)			(dosis de 30 mg)
			total	base	total	Dextro-	Levo-	Dextro-	Levo-
sulfato de dextroanfetamina		(C9H13N)2•H2SO4	368.49	270.41	73,38%	73,38%	—	22.0 mg	—	30,0 mg
sulfato de anfetamina		(C9H13N)2•H2SO4	368.49	270.41	73,38%	36.69%	36.69%	11,0 mg	11,0 mg	30,0 mg
Adderall					62.57%	47.49%	15.08%	14,2 mg	4.5 mg	35,2 mg
25%	sulfato de dextroanfetamina	(C9H13N)2•H2SO4	368.49	270.41	73,38%	73,38%	—
25%	sulfato de anfetamina	(C9H13N)2•H2SO4	368.49	270.41	73,38%	36.69%	36.69%
25%	sacarato de dextroanfetamina	(C9H13N)2•C6H10O8	480.55	270.41	56.27%	56.27%	—
25%	monohidrato de anfetamina aspartato	(C9H13N) •C4H7NO4•H2O	286.32	135.21	47.22%	23,61%	23,61%
lisdexanfetamina dimesylate		C15H25N3O• (CH4O3S)2	455.49	135.21	29.68%	29.68%	—	8,9 mg	—	74,2 mg
suspensión base de anfetamina		C9H13N	135.21	135.21	100%	76.19%	23.81%	22,9 mg	7,1 mg	22.0 mg

Notas

Leyenda de la imagen

Enlaces externos

• CID 3007 De PubChem-anfetaminas
• CID 5826 De PubChem-Dextroanfetamina
• CID 32893 De PubChem– Levoamphetamine
• Entrada de base de datos de toxicogenómica comparativo: anfetamina
• Entrada de base de datos de toxicogenómica comparativa: CARTPT