Células tumorales circulantes

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Células tumorales circulantes (CTC) es células que han derramado en la vasculatura de un tumor primario y circulan en el torrente sanguíneo. Por lo tanto constituye CTC semillas para el posterior crecimiento de los tumores adicionales (metástasis) en órganos distantes, desencadenando un mecanismo que es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer.[1]

CTC fueron observada por primera vez en 1869 en la sangre de un hombre con cáncer metastásico por Thomas Ashworth, quien postuló que "las células idénticas a las del cáncer se vean en la sangre pueden tienden a arrojar algo de luz sobre el modo de origen de los tumores múltiples existentes en la misma persona". Una comparación exhaustiva de la morfología de las células circulantes al tumor de células de diversas lesiones condujeron Ashworth para concluir que "una cosa es cierta, que si [CTC] vinieron de una estructura existente de cáncer, debe haber atravesado la mayor parte del sistema circulatorio que han llegado a la vena del saphena interno de la pierna sana".[2] La importancia de CTC en la investigación oncológica moderna comenzó en mediados de los años 1990 con la demostración [J. Uhr, UT-Dallas, L. Terstappen y P. Liberti, Immunicon, Philadelpia] que CTC existe desde el principio en el curso de la enfermedad. Esos resultados fueron posible por la tecnología de separación magnética exquisitamente sensible empleando ferrofluidos (nanopartículas magnéticas coloidales) y altos gradiente separadores magnéticos inventados por Liberti en Immunicon y motivados por cálculos teóricos por Liberti y Terstappen que indica los tumores muy pequeños vertimiento células menos de 1.0 por ciento al día debería resultar en células detectables en sangre. Una variedad de otras tecnologías se han aplicado a la enumeración de CTC y la identificación desde ese tiempo. La investigación del cáncer moderna ha demostrado que CTC deriva de clones en el tumor primario, validando observaciones de Ashworth.[3] Los esfuerzos significativos en la comprensión de que las propiedades biológicas de CTC han demostrado el papel fundamental de las células tumorales circulantes desempeñan en la diseminación metastásica de carcinoma.[4] Sin embargo, sólo recientemente se ha demostrado que estas células tumorales circulantes reflejan características moleculares de las células dentro de las masas de tumor.[5] CTC así podría considerarse una "biopsia líquida" que revela la metástasis en acción, proporcionando información directo sobre el estado de la enfermedad del paciente.[6] Análisis de CTC de muestras de sangre podría ser una valiosa herramienta para la detección temprana de la etapa del cáncer así como en cuanto a la progresión neoplásica y recurrencia de monitoreo.[7] Exámenes de sangre son fáciles y seguras realizar y múltiples muestras pueden ser tomadas con el tiempo. Por el contrario, el análisis de los tumores sólidos requiere de procedimientos invasivos que podrían limitar el cumplimiento del paciente. La capacidad para monitorear la progresión de la enfermedad con el tiempo podría facilitar la modificación correspondiente a la terapia del paciente, potencialmente mejorar su pronóstico y calidad de vida. Con este fin, recientemente se han desarrollado tecnologías con la necesaria sensibilidad y reproducibilidad para detectar CTCs en pacientes con enfermedad metastásica.[8][9][10][11][12][13]

Contenido

  • 1 Frecuencia de CTC
  • 2 Utilidad clínica
  • 3 Métodos de detección
    • 3.1 Método CellSearch
    • 3.2 maintrac
      • 3.2.1 Por lo tanto, maintrac puede ser utilizado en situaciones siguientes
    • 3.3 Otros métodos
  • 4 Caracterización de la CTC
  • 5 Caracterización adicional de CTC
  • 6 Definición morfológica
  • 7 Véase también
  • 8 Referencias

Frecuencia de CTC

Figura 1: número de celular de varias células de sangre en sangre entera contra CTC

La detección de CTC puede tener importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas pero porque sus números pueden ser muy pequeños, estas células no se detectan fácilmente.[14] Se estima que entre las células que han separado del tumor primario, sólo 0.01% puede formar metástasis.[15]

Tumor de células se encuentran en las frecuencias del orden de 1-10 CTC por mL de sangre en pacientes con enfermedad metastásica de circulación.[16] En comparación, un mL de sangre contiene unos millones los glóbulos blancos y glóbulos rojos 1 billón, véase la figura 1. Esta baja frecuencia, asociada a la dificultad de identificar células cancerosas, significa que un componente clave de la comprensión CTC propiedades biológicas se basan en el desarrollo de tecnologías y enfoques capaces de aislándolos en un número significativo (paso de enriquecimiento) y la preservación de CTC para su posterior análisis molecular, morfológico y funcional. Hasta la fecha se han detectado CTCs en varios cánceres epiteliales (mama, próstata, pulmón y colon)[17][18][19][20] y evidencias clínicas indican que los pacientes con lesiones metastásicas son más propensos a tener CTC aislado.

CTC generalmente es capturado de la vasculatura utilizando anticuerpos específicos capaces de reconocer un marcador tumoral específico (generalmente EpCAM);[21] Sin embargo este enfoque está sesgado por la necesidad de una expresión de la proteína en la superficie celular, evento necesario para el paso de enriquecimiento seleccionada suficiente. Por otra parte, desde EpCAM y otras proteínas (ej.: citoqueratinas) no se expresan en algunos tumores y puede ser baja regulada durante el epitelio de transición mesenquimal (EMT), se requieren nuevas estrategias de enriquecimiento.[22]

Primera evidencia indica que los marcadores CTC aplicados en medicina humana se conservan en otras especies. Cinco de los marcadores más comunes incluyendo CK19 también son útil para detectar CTC en la sangre de los perros con tumores mamarios malignos.[23]

Nuevos enfoques son capaces de identificar células más 7,5 ml de sangre, como isoflux o maintrac.[24][25]

Utilidad clínica

Figura 2: Kaplan Meier análisis de supervivencia general antes de iniciar una nueva línea de tratamiento para los pacientes con mama metastásico, cáncer de colon y próstata. Los pacientes fueron divididos en los favorables y desfavorables CTC (desfavorable: > 5 CTC / 7.5 mL de mama y próstata, > 3 CTC / 7.5 mL de colon) [26]

Hasta la fecha, una variedad de investigación han desarrollado métodos para aislar y enumerar CTC.[27] Los Estados Unidos solamente Food and Drug Administration (FDA) despejó metodología para enumeración de CTC en sangre entera es el sistema CellSearch.[28] Extensos ensayos clínicos hecho usando este método muestran que la presencia de CTC es un fuerte factor pronóstico para supervivencia global en pacientes con mama metastásico, cáncer de colon y próstata, véase la figura 2 [29][30][31][32][33][34][35]

Métodos de detección

Método CellSearch

Este método se basa en el uso de nano-partículas de hierro recubierto con una capa de polímero con análogos de la biotina y conjugados con anticuerpos anti EpCAM para la captura de CTC y sobre el uso de un analizador para tomar imágenes de células aisladas tras su tinción con conjugados de anticuerpos fluorescentes específicos. Sangre es muestreada en un tubo con EDTA con un conservante añadido. A su llegada en el laboratorio, 7,5 mL de sangre se centrifugó y colocado en un sistema de preparación. Este sistema primero enriquece el tumor células immunomagnetically por medio de ferrofluido nano-partículas y un imán. Las células posteriormente recuperadas son permeabilized y manchadas con una tinción nuclear, un conjugado de anticuerpo fluorescente contra CD45 (marcador de leucocitos) y el cytokeratin 8, 18 y 19 (CKs). La muestra se analiza luego en un analizador que toma imágenes de la nuclear, citoqueratina y CD45 manchas.[36] Para ser considerado un CTC una celda debe contienen un núcleo, ser positivo para la expresión citoplásmica del cytokeratin como negativos para la expresión del marcador CD45 y tienen un diámetro superior a 5 µm. Si el número total de células tumorales encontrados para cumplir los criterios citados es 5 o más, una muestra de sangre es positiva. En estudios realizados en pacientes con cáncer de la próstata, mama y colon, mediana de la supervivencia de los pacientes metastáticos con muestras positivas es aproximadamente la mitad la supervivencia mediana de pacientes metastáticos con muestras negativas. Este sistema se caracteriza por una capacidad de recuperación del 93% y un límite de detección de un CTC por 7,5 mL de sangre entera. A pesar de su sensibilidad y reproducibilidad, el método CellSearch requiere equipamiento específico para realizar el análisis.

maintrac

Maintrac es una plataforma de diagnóstico aplicando métodos microscópicos para identificar las células raras en los fluidos corporales y sus características moleculares.

Acerca de circulación de las células del tumor, maintrac está utilizando un enfoque basado en la identificación microscópica de las células tumorales circulantes. Para evitar daños y pérdida de las células durante el proceso, maintrac utiliza sólo dos pasos hacia la identificación. En contraste con muchos otros métodos, maintrac no purifica las células o los enriquece, pero identifica dentro del contexto de los otros compuestos de la sangre. Para obtener células vitales y reducir el estrés de las células, las células sanguíneas se preparan solamente una lisis centrifugación de paso y del eritrocito. Como CellSearch maintrac utiliza un anticuerpo EpCAM. Se, sin embargo, no utiliza para el enriquecimiento, sino más bien como un marcador fluorescente para identificar esas células. Junto con la coloración nuclear con ioduro de propidio el maintrac método puede distinguir entre muertos y células vivas. Sólo vital, excluyendo las células positivas EpCAM propidio se cuenta como posibles células tumorales. Sólo las células vivas pueden crecer en tumores, por lo tanto morir EpCAM positivas células pueden no hacer daño. La suspensión es analizada por microscopía de fluorescencia, que cuenta automáticamente los eventos. Galerías de eventos simultáneos se registran para comprobar si el software encontrado una célula viva verdadera y a diferenciar entre las células epiteliales de la piel, por ejemplo. Validación cerca del método demostró que no tenía ninguna ventaja adicionales anticuerpos de citoqueratinas o CD45.[25][37]

A diferencia de otros métodos maintrac no utiliza la cuenta de célula única como un marcador pronóstico, prefiero maintrac utiliza la dinámica de los glóbulos. Aumento de la célula tumoral números son un factor importante que está en curso la actividad tumoral. Un recuento descendente es un signo para un tratamiento exitoso.

Por lo tanto, maintrac puede ser utilizado en situaciones siguientes

Para verificar el éxito de una quimioterapia[25][38] y para supervisar el tratamiento durante la terapia hormonal o mantenimiento [39] [40]

Células tumorales circulantes como diagnóstico precoz de la recurrencia del cáncer[41][42]

Los estudios demostraron que bajo ciertas circunstancias también las células positivas EpCAM pueden encontrarse en la sangre.[43] Enfermedades de inflamación como Morbus Crohn o Colitits Ulcerosa también muestran niveles crecientes de células positivas EpCAM. Pacientes con quemaduras severas de la piel pueden también llevar EpCAM células positivas en la sangre, lo cual puede falsificar resultados. Tan no se recomienda la utilización de células positivas EpCAM como herramienta para el diagnóstico precoz.

Otros métodos

CTC es fundamental para entender la biología de la metástasis y promesa potencial como un biomarcador para evaluar la progresión tumoral y respuesta al tratamiento no invasor. Sin embargo, aislamiento y caracterización de CTC representan un gran desafío tecnológico, puesto que CTC conforman un minuto número de las células totales en la circulación de sangre, 1 – 10 CTC por mililitro de sangre entera en comparación con unos pocos millones los glóbulos blancos y glóbulos rojos 1 billón.[44] Por lo tanto, el principal desafío para los investigadores de la CTC es la dificultad prevalece de purificación CTC que permite la caracterización molecular de CTC. Se han desarrollado varios métodos para aislar CTCs en la sangre periférica y esencialmente se dividen en dos categorías: métodos biológicos y métodos físicos.

Métodos biológicos son separación basada en enlaces de antígeno-anticuerpo. Anticuerpos específicos contra los biomarcadores específicos tumor incluyendo EpCAM, HER2, PSA se utilizan. La técnica más común es la separación magnética basados en nanopartículas (ensayo inmunomagnética) como CellSearch utilizado en o MAC. Otras técnicas bajo investigación incluyen microfluídicos separación[45] y la combinación de Separación Inmunomagnética microfluidos y ensayo.[46] Virus oncolíticos como virus vacinia[47] están desarrollados para detectar e identificar CTC.

Métodos físicos son a menudo basado en filtro, lo que permite la captura de CTC por tamaño.[48] ScreenCell es un dispositivo de filtración basado en que permite el aislamiento sensible y específico de CTC de sangre humana en pocos minutos.[49] Sangre periférica es dibujada y procesada dentro de 4 horas con un dispositivo de aislamiento de ScreenCell para capturar CTC. Las células capturadas están listas para el cultivo celular o para la caracterización directa usando ViewRNA en situ ensayo de hibridación.

Caracterización de la CTC

Cualquier método útil para el aislamiento de CTC debe permitir (i) su identificación y enumeración y (ii) su caracterización mediante inmunocitoquímica, fluorescencia hibridación in situ (FISH) DNA y RNA ensayos y todas otras técnicas moleculares relevantes utilizando ADN y ARN. Cuando circulan tumor células son capturadas de sangre utilizando dispositivos de filtración (como dispositivo de aislamiento del ScreenCell), caracterización morfológica y molecular más se exige revelar importantes cambios información e informe predictivos en biología de la CTC, por ejemplo durante la recidiva tumoral. Ensayo de ViewRNA para Caracterización de CTC es la tecnología de hibridación solamente in situ que permite la detección de RNA múltiplex, una sola molécula de cualquier objetivo de RNA. La excepcional sensibilidad y especificidad se obtiene mediante el uso de diseño de la propia sonda, simultánea ramificada amplificación de la señal del ADN (bDNA) y la supresión de fondo.

Caracterización de CTC usando ViewRNA para análisis múltiplex de RNA in situ

La CTC capturado en la membrana de filtro de un dispositivo de aislamiento ScreenCell se transfieren a una placa de cultivo celular de 24 pocillos para enumeración/caracterización mediante ensayo de células ViewRNA ISH. Un sondeo específico del destino conjunto que contiene 20 pares de oligonucleótidos hibridiza al objetivo del RNA. Un evento oligo par hibridación es esencial para el apoyo de la estructura de amplificación de señal, que es montada por una serie de pasos secuenciales de la hibridación. Cada estructura de amplificación completamente montado está contenido dentro de bp, 40−50 de objetivo del RNA con la capacidad de amplificación de la señal 400-fold. Por lo tanto, un sondeo específico del destino típico conjunto (contiene 20 pares de oligo) puede generar 8,000-fold amplificación de la señal en la localización del objetivo del RNA.

Caracterización adicional de CTC

Algunas drogas son particularmente eficaces contra los cánceres que caben ciertos requisitos. Por ejemplo Herceptin es muy eficaz en los pacientes que son HER2 positivo, pero mucho menos eficaz en pacientes que son Her2 negativos. Una vez que se extirpa el tumor primario, biopsia del estado actual del cáncer a través de tipificación de tejido tradicional ya no es posible.[50] A menudo las secciones de tejido del tumor primario, quitado años antes, se utilizan para hacer la tipificación. Caracterización adicional de CTC puede ayudar a determinar el fenotipo actual del tumor. Ensayos de pescado se ha realizado en CTC a así como la determinación de IGF-1RHer2, BCL-2, [ERG (gen) |ERGIO], PTEN, AR estado usando inmunofluorescencia.[51][52][53][54][55][56]

Definición morfológica

Aspecto morfológico es juzgado por operadores humanos y es, por tanto, sujetos a grandes entre variación de operador.[57] Existen varios métodos de enumeración CTC que utilice aspecto morfológico para identificar CTC, que también se puede aplicar diferentes criterios morfológicos. Un estudio reciente en el cáncer de próstata mostró que muchas definiciones morfológicas diferentes de las células tumorales circulantes tienen valor pronóstico similar, aunque el número absoluto de células que se encuentran en pacientes y donantes normales varía por más de una década entre diferentes definiciones morfológicas.[58]

Véase también

  • Metástasis
  • Célula tumoral
  • Para los últimos desarrollos en el campo de la CTC

Referencias

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