Cicloadición 1, 3-dipolar

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El cicloadición 1, 3-dipolar es un reacción química entre un 1.3-dipolo y un dipolarophile para formar un anillo de cinco miembros. La actividad 1, 3-dipolar más tempranos fueron descritos en el siglo XIX a principios del siglo XX, tras el descubrimiento de 1,3-dipolos. Mecanicista investigación y sintético aplicación se establecieron en la década de 1960, principalmente a través del trabajo de Rolf Huisgen.[1] Por lo tanto, la reacción se refiere a veces como el Cicloadición de Huisgen (este término es de uso frecuente describir específicamente la cicloadición 1, 3-dipolar entre orgánico azida de y un alquino para generar 1,2,3-triazol). En la actualidad, cicloadición 1, 3-dipolar es una ruta importante para el Regio- y estereoselectiva síntesis de cinco miembros Heterociclos y sus derivados acíclicos de anillo abierto.

Example of 1,3-dipolar cycloaddition.tif

Contenido

  • 1 Resumen mecanicista
    • 1.1 Mecanismo pericíclicas
    • 1.2 1.3-dipolo
    • 1.3 Dipolarophile
    • 1.4 Efectos solventes
  • 2 Teoría de orbitales moleculares frontera
    • 2.1 Tipo I
    • 2.2 Tipo II
    • 2.3 Tipo III
    • 2.4 Reactividad
  • 3 Stereospecificity
    • 3.1 Con respecto a dipolarophile
    • 3.2 Con respecto al dipolo
  • 4 Diastereoselectividad
    • 4.1 Cicloadición 1, 3-dipolar dirigido
  • 5 Regioselectividad
    • 5.1 Electrónica/Stereoelectronic efecto
    • 5.2 Efecto estérico
  • 6 Aplicaciones sintéticas
    • 6.1 Óxidos de nitrilo
    • 6.2 Sólidos de carbonilo
      • 6.2.1 Preparación de carbonilo sólidos para reacciones de cicloadición 1, 3-Dipolar
        • 6.2.1.1 Síntesis de sólidos carbonilo de Diazomethane derivados por fotocatálisis
        • 6.2.1.2 Síntesis de sólidos carbonilo de Hydroxypyrones por transferencia de protones
        • 6.2.1.3 Síntesis de α-Halocarbonyl sólidos de Dihalocarbenes
        • 6.2.1.4 Síntesis de sólidos carbonilo de Diazomethane derivados por catálisis metálica
      • 6.2.2 Mecanismo de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl
        • 6.2.2.1 Regioselectividad de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl
        • 6.2.2.2 Estereoselectividad y la inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl
    • 6.3 Sólidos de azometina
    • 6.4 Ozono
  • 7 Aplicaciones biológicas
    • 7.1 Catálisis de cobre
    • 7.2 Cicloadición de cepa, promovido
  • 8 Referencias

Resumen mecanicista

Originalmente había dos propuestas que describen el mecanismo de la cicloadición 1, 3-dipolar: primero, la concertada pericíclicas cicloadición mecanismo, propuesto por Rolf Huisgen;[2] y en segundo lugar, el mecanismo de paso a paso que implica un diradical intermedio, propuesto por Firestone.[3] Después de mucho debate, la propuesta anterior ahora es generalmente aceptada[4]— el dipolo 1,3 reacciona con el dipolarophile en un concertada, frecuentemente asincrónica, y simetría-permitido π4s + π2s moda a través de una térmica seis electrones Estado de transición aromático de Huckel. Aunque hay algunos ejemplos de mecanismo paso a paso del catalizador libre de reacciones de cicloadición 1, 3-dipolar de tiocarbonilo sólidos [5][6] y también para los óxidos de nitrilo [7]

The generic mechanism of a 1,3-dipolar cycloaddition between a dipole and a dipolarophile to give a five-membered heterocycle, via a six-electron transition state. Note that the red curly arrows are conventionally used to denote the reaction process but do not necessarily represent the actual flow of electrons.



Mecanismo pericíclicas

Huisgen investigó una serie de actividad entre el 1, 3-dipolar diazo compuestos y dipolarophilic varios Alkenes.[2] Las siguientes observaciones apoyan el mecanismo pericíclicas concertado y refutan el diradical paso a paso o la vía polar paso a paso.

  • Sustituto efectos:: Diferentes sustituyentes en el dipolo no exhiben un gran efecto sobre la tasa de cicloadición, sugiriendo que la reacción no implica un intermedio de carga separado. Pero informes recientes muestran que el efecto sustituto podría cambiar el mecanismo de reacción de concertada vía paso a paso algunos de los dipolos como óxidos de nitrilo [7]
  • Efectos solventes:: Polaridad solvente tiene poco efecto sobre la tasa de cicloadición, en consonancia con el mecanismo pericíclicas donde la polaridad no cambia mucho en ir de los reactivos al estado de transición.
  • Estereoquímica:: actividad 1, 3-dipolar es siempre estereoespecífica con respecto a la dipolarophile (es decir, CIS-alquenos dando SYN-los productos), apoyando el mecanismo pericíclicas concertado en la que dos enlaces Sigma se forman al mismo tiempo.
  • Parámetros termodinámicos:: actividad 1, 3-dipolar tiene un negativo inusualmente grande entropía de la activación similar a la de la Reacción de Diels-Alder, lo que sugiere que la Estado de transición es muy ordenado, que es una firma de reacciones pericíclicas concertadas.

1.3-dipolo

Estructura y nomenclatura de todo segunda fila 1,3-dipolos consisten en centros de carbono, nitrógeno y oxígeno. Los dipolos están categorizados como alílico o propargyl/allenyl-basado en la geometría del átomo central.

Un dipolo 1,3 es una molécula orgánica que puede ser representada como un alilo-tipo o un Propargyl/allenyl-tipo zwitteriónico estructuras del octeto/sexteto. Ambos tipos de 1,3-dipolos compartan cuatro electrones del sistema π a través de tres átomos. El tipo de alilo está doblado mientras que el tipo de propargyl/allenyl es lineal en geometría. Hay un total de 18 segunda fila 1,3-dipolos (ver estructuras en la imagen a la derecha).[8] 1,3-dipolos que contiene elementos de la fila superior como azufre o fósforo también son conocidos, pero se utilizan menos rutinario.

Estructuras de resonancia se pueden establecer a deslocalizar negativo y positivo cargos a cualquier terminal de un dipolo 1,3 (ver el esquema abajo). Un método más preciso para describir la distribución electrónica en un dipolo 1,3 es asignar el contribuyente de mayor resonancia basado en datos experimentales o teóricos, tales como momento de dipolo mediciones de[9] o los cómputos.[10] Por ejemplo, diazomethane lleva el carácter negativo más grande en el terminal átomo de nitrógeno, mientras que ácido hidrazoico lleva el carácter negativo más grande en el interna átomo de nitrógeno.

Calculated major resonance structures of diazomethane and hydrazoic acid (doi = 10.1021/ja00475a007)

En consecuencia, esta ambivalencia significa que los términos de un dipolo 1,3 pueden ser tratados como nucleofílica y electrofílico al mismo tiempo. La extensión del nucleophilicity y electrophilicity en cada terminal se puede evaluar mediante la orbitales moleculares frontera, que puede obtenerse de cómputo. En general, el átomo que tiene el mayor coeficiente orbital en el HOMO actúa como nucleófilo, mientras que en el LUMO actúa como el electrófilo. El átomo más nucleofílico está generalmente, pero no siempre, el átomo más rica en electrones.[11][12][13] En la actividad 1, 3-dipolar, identidad de la pareja de dipolo-dipolarophile determina si el HOMO o el carácter LUMO del dipolo 1,3 dominará (ver discusión en orbitales moleculares frontera abajo).

Dipolarophile

El dipolarophiles más comúnmente utilizados son alquenos y alquinos. Heteroatom-que contiene dipolarophiles como carbonilos y iminas puede también someterse a 1, 3-dipolar cycloaddition. Otros ejemplos de dipolarophiles Fullerenos y nanotubos de, que puede someterse a 1, 3-dipolar cycloaddition con iluro de azometina En Reacción de Prato.

Efectos solventes

actividad 1, 3-dipolar de experiencia muy poco efecto solvente porque tanto los reactivos como los Estados de transición son generalmente no-polar. Por ejemplo, la velocidad de reacción entre fenilo diazomethane y acrilato de etilo o Norbornene (ver esquema abajo) cambia solamente levemente en diferentes disolventes de ciclohexano al metanol.[14]

Effect of solvent polarity on 1,3-dipolar cycloaddition reactions(doi:10.3987/S(N)-1978-01-0109.)

Falta de disolvente efectos en 1, 3-dipolar cycloaddition se demuestra claramente en la reacción entre enamines y dimetil diazomalonate (ver esquema abajo).[15] La reacción polar, N-cycloplumatenyl pirrolidina adición nucleófila al compuesto diazo, procede 1.500 veces más rápido en polar DMSO que en no polares Decalin. Por otra parte, un análogo cercano de esta reacción, N-cyclohexagonalpropenil pirrolidin 1, 3-dipolar cycloaddition a dimetil diazomalonate, se acelera solo 41-fold en DMSO respecto decalin.

Rate of polar nucleophilic addition reaction versus 1,3-dipolar cycloaddition in decalin and in DMSO (doi:10.1016/S0040-4039(00)70991-9)

Teoría de orbitales moleculares frontera

Orbital overlaps in types I, II and III 1,3-dipolar cycloaddition.

Actividad 1, 3-dipolar es reacciones pericíclicas, que obedecerán la Reglas de Dewar-Zimmerman y de la Reglas de Woodward-Hoffmann. En el tratamiento de Dewar-Zimmerman, la reacción procede a través de un estado de transición Huckel 5 centro, nodo cero, 6 electrones para este diagrama de orbital molecular particular. Sin embargo, cada orbital puede ser aleatoriamente una señal para llegar al mismo resultado. En el tratamiento de Woodward-Hoffmann, orbitales moleculares frontera (FMO) de 1, 3-dipolo y el dipolarophile se superponen en la simetría permite π4s + π2s manera. Tal solapamiento orbital puede lograrse de tres formas: tipo I, II y III.[16] La vía dominante es el que posee la menor brecha de energía HOMO-LUMO.

Tipo I

El dipolo tiene una gran mentira HOMO que se superpone con LUMO de la dipolarophile. Un dipolo de esta clase se conoce como un Dipolo controlado por HOMO o un nucleofílica dipolo, que incluye iluro de azometina, iluro de carbonilo, iluro de nitrilo, imina de azometina, imina de carbonilo y diazoalkane. Estos dipolos agrega a los alkenes electrófila fácilmente. Grupos electrón-retirar (EWG) en el dipolarophile aceleraría la reacción reduciendo el LUMO, mientras que grupos electrón-donar (EDG) desacelerar la reacción levantando el HOMO. Por ejemplo, en el siguiente esquema se muestra la escala de reactividad de diazomethane contra una serie de dipolarophiles. Diazomethane reacciona con el acrilato de etilo electrón-pobres más de un millón de veces más rápido que el electrón rico butil vinil éter.[17]

Este tipo se asemeja a la reacción de Diels-Alder normal-electrónica-demanda, en el que el dieno HOMO se combina con el dienophile LUMO.

doi:10.1016/S0040-4039(01)92781-9

Tipo II

HOMO del dipolo puede emparejarse con el LUMO de la dipolarophile; Alternativamente, HOMO de la dipolarophile puede asociarse con el LUMO del dipolo. Esta interacción bidireccional surge porque el boquete de energía en cualquier dirección es similar. Un dipolo de esta clase se conoce como un Dipolo de HOMO-LUMO-controlado o un ambiphilic dipolo, que incluye imida de nitrilo, otros, óxido de carbonilo, óxido de nitrilo, y azida de. Cualquier sustituto de la dipolarophile acelerar la reacción reduciendo la brecha de energía entre los orbitarios obran recíprocamente dos; es decir, un EWG reduciría la LUMO mientras una EDG aumentaría el HOMO. Por ejemplo, azidas reaccionan con varios dipolarophile de electrón-ricos y pobres en electrones con reactividades similares (véase escala de reactividad más abajo).[18]

doi:10.1021/ja01016a011

Tipo III

El dipolo tiene un LUMO baja que se superpone con HOMO de la dipolarophile (indicado por líneas punteadas rojas en el diagrama). Un dipolo de esta clase se conoce como un Dipolo controlado de LUMO o un dipolo electrofílico, que incluye óxido nitroso y ozono. EWGs en el dipolarophile desacelerar la reacción, mientras que grupos aceleran la reacción. Por ejemplo, ozono reacciona con lo electrones ricos 2-methylpropene unas 100.000 veces más rápido que el Tetracloroeteno pobres en electrones (véase escala de reactividad más abajo).[19]

Este tipo se asemeja a la reacción de Diels-Alder de demanda electrónica inversa, en que el dieno LUMO combina con dienophile HOMO.

doi:10.1021/ja01016a011

Reactividad

Procesos concertados como la cicloadición 1, 3 requieren un estado de transición altamente ordenado (alta entropía negativa de la activación) y solamente moderan requisitos de entalpía. Usando experimentos de reacción de la competencia, se han encontrado tarifas relativas de adición de reacciones de cicloadición diferentes para ofrecer conclusiones generales sobre los factores en la reactividad.

  • Verbal de, especialmente con los grupos aromáticos, aumenta la velocidad de reacción por la estabilización del estado de transición. Durante la transición, se están formando los dos enlaces de la sigma a diferentes velocidades, que pueden generar cargas parciales en el estado de transición que puede ser estabilizado por la distribución de carga en sustitutos conjugados.
  • Más polarizable dipolarophiles son más reactivos debido a nubes de electrones difusa son más apropiadas para iniciar el flujo de electrones.
  • Dipolarophiles con alto tensión angular son más reactivos debido a aumento de la energía del estado base.
  • Aumentó impedimento estérico en la transición estado como resultado de reactivos sin obstáculos disminuye drásticamente la velocidad de reacción.
  • Hetero-dipolarophiles Añadir más lentamente, si en todos, comparado con C, C-diapolarophiles debido a una menor ganancia en energía en enlace sigma para compensar la pérdida de un enlace pi durante el estado de transición.
  • Isomerismo de la dipolarophile afecta a la velocidad de reacción debido a sterics. Trans-isómeros son más reactivos ()Trans-estilbeno agregará difenil (imida de nitrilo) 27 veces más rápido que CIS-estilbeno) porque durante la reacción, el ángulo de enlace de 120 ° se contrae a 109 °, trayendo eclipsando CIS-sustitutos entre sí para mayor choque estérico.
See Huisgen reference doi:10.1002/anie.196306331.

Stereospecificity

actividad 1, 3-dipolar generalmente son el resultado de retención de la configuración con respecto a ambos el dipolo de 1, 3 y la dipolarophile. Tan alto grado de stereospecificity es un fuerte apoyo para la concertada sobre los mecanismos de reacción paso a paso. Como se mencionó anteriormente, hay muchos ejemplos que muestran que las reacciones fueron paso a paso, por lo tanto, presentar parcial o no stereospecificity.

Con respecto a dipolarophile

CIS-Sustitutos en el alkene dipolarophilic terminan CIS, y Trans-sustitutos terminan Trans en el compuesto cíclico de cinco miembros resultante (ver esquema abajo).[20]

doi:10.3987/S-1978-01-0147

Con respecto al dipolo

Generalmente, la estereoquímica del dipolo no es de preocupación porque sólo pocos dipolos podrían formar centros Stereogenic, y las estructuras de la resonancia permiten la rotación de bond que descompone la estereoquímica. Sin embargo, el estudio de sólidos azometina ha verificado que eso cicloadición es estereoespecífica con respecto al componente del dipolo. Diastereopure azometina sólidos son generados a través de apertura de anillo electrocíclica de aziridinasy luego rápidamente atrapado con dipolarophiles fuertes antes de rotación de enlace pueda tomar lugar (ver esquema abajo).[21][22] Si se utilizan dipolarophiles más débiles, los bonos en el dipolo tienen la posibilidad de rotar, dando por resultado la cicloadición deteriorada stereospecificity.

En conjunto, estos resultados confirman que cicloadición 1, 3-dipolar es estereoespecífica, dar retención de 1, 3-dipolo y la dipolarophile.

doi:10.1021/ja00983a052

Diastereoselectividad

Cuando dos o más centros quirales son generados durante la reacción, se pueden obtener Estados de transición de diastereomeric y productos. En la cicloadición de Diels-Alder, la Endo diastereoselectividad debido a interacciones secundarias orbitales generalmente se observa. En la actividad 1, 3-dipolar, sin embargo, hay dos fuerzas que influencian la diastereoselectividad: el atractivo Interacción π (que se asemeja a interacciones secundarias orbitales en la cicloadición de Diels-Alder) y la repulsión estérico interacción. Por desgracia, estas dos fuerzas a menudo cancelan entre sí, causando mala diastereoselection en 1, 3-dipolar cycloaddition.

A continuación se muestran ejemplos de actividad 1, 3-dipolar diastereoselectiva controlada de sustrato. En primer lugar es la reacción entre el Benzonitrilo N-benzylide y acrilato de metilo. En el estado de transición, el fenil y el grupos de éster de metilo pila para dar la CIS-sustitución como el final exclusivo pyrroline producto. Esta interacción π favorable compensa la repulsión estérica entre la fenil y los grupos de éster metílico.[23] En segundo lugar es la reacción entre otros y Dihydrofuran. El Exo-selectividad se logra para minimizar la repulsión estérica.[24] Última es la reacción de iluro de azometina intramolecular con alkene. La diastereoselectividad es controlado por la formación de un menos tensa CIS-sistema de anillos fusionados.[25]

doi:10.1021/ja00731a056

Cicloadición 1, 3-dipolar dirigido

Trayectoria de la cicloadición puede controlarse para lograr una reacción diastereoselectiva. Por ejemplo, los metales pueden quelato de a la dipolarophile y la dipolo y directo la cicloadición selectivamente en una cara. El siguiente ejemplo muestra la adición de óxido de nitrilo a un enantioméricamente puro alcohol alílico en presencia de un ion de magnesio. La más estable conformación El alkene lugares la hidroxilo Grupo por encima del plano de alkene. El magnesio entonces quelatos el grupo hidroxilo y el átomo de oxígeno del óxido de nitrilo. La cicloadición así viene de la cara superior selectivamente.[26]

Directed dipolar cycloaddition.tif

Tal diastereodirection se ha aplicado en la síntesis de epothilones.[27]

Use of directed cycloaddition in Epothilones synthesis.tif

Regioselectividad

Para el dipolo asimétrico-dipolarophile pares, dos productos de regioisomeric son posibles. Ambos electrónica/stereoelectronic y estérico factores contribuyen a la regioselectividad de la actividad 1, 3-dipolar.[28]

Electrónica/Stereoelectronic efecto

La interacción dominante de la electrónica es la combinación entre mayor orbital HOMO y el LUMO mayor orbital. Por lo tanto la regioselectividad se rige por los átomos que soportan los mayores coeficientes HOMO y LUMO orbitales.[29][30]

Por ejemplo, considere la cicloadición de diazomethane a tres dipolarophiles: acrilato de metilo, estireno o Metilo cinamato. El carbón de diazomethane lleva el orbital HOMO más grande, mientras que la terminal hidrocarburos olefínicos de acrilato de metilo y estireno tener el orbital LUMO más grande. Por lo tanto, cicloadición da la sustitución en el regioselectively de posición C-3. Para cinamato de metilo, los dos sustituyentes (Ph v.s. COOMe) compiten en retirar electrones del alkene. El carboxilo es el grupo electrón-retirarse mejor, causando el carbono β que más electrofílico. Así, cicloadición rinde el grupo carboxilo en la C-3 y el Grupo fenilo en regioselectively de C-4.

doi:10.1021/ja00444a013 and doi:10.1021/ja00436a062

Efecto estérico

Estérico puede cooperar o competir con los ya mencionados efectos electrónicos. Estérico a veces compensa totalmente la preferencia electrónica, dando el regioisomer opuesto exclusivamente.[31]

Por ejemplo, diazomethane generalmente agrega al acrilato de metilo para dar 3-carboxilo pyrazoline. Sin embargo, al poner más demandas estérica en el sistema, comenzamos a observar el pyrazolines isomérica de 4-carboxilo. La relación de estos dos regioisomers depende de la demanda estérica. En el extremo, aumentando el tamaño de hidrógeno Para t-butilo cambia la regioselectividad de 100% 3-carboxilo a la substitución de carboxilo 4 de 100%.[32][33]

ISBN 0-471-08364-X. and Koszinowski, J. (1980) (Ph.D. Thesis)

Aplicaciones sintéticas

actividad 1, 3-dipolar es rutas importantes hacia la síntesis de heterociclos de 5 miembros importantes muchos como triazoles, furanos, isoxazoles, Pirrolidinasy otros. Además, algunos cycloadducts pueden ser troceados para revelar el esqueleto lineal, proporcionando otra ruta hacia la síntesis de compuestos alifáticos. Estas reacciones son tremendamente útiles también porque son estereoespecífica, diastereoselectiva y regioselectiva. A continuación se proporcionan varios ejemplos.

Óxidos de nitrilo

1, 3-dipolar cycloaddition con óxidos de nitrilo es un ampliamente utilizado enmascarados -reacción del Aldol. Cicloadición entre un óxido de nitrilo y un alqueno produce el producto de isoxazoline cíclica, mientras que la reacción de un alquino proporciona la isoxazólico. Isoxazolines y isoxazoles puede ser dividido por el hidrogenación para revelar del aldol-tipo β-hydroxycarbonyl o Claisen-tipo β-dicarbonílicos productos, respectivamente.

Cicloadición de alquino óxido de nitrilo seguida por hidrogenación fue utilizada en la síntesis de Miyakolide como se ilustra en la figura siguiente.[34]

Application of nitrile oxide in the synthesis of miyakolide.tif

Sólidos de carbonilo

cicloadición 1, 3-dipolar las reacciones han surgido como poderosas herramientas en la síntesis de complejos andamiajes cíclicas y moléculas para estudios medicinales, biológicos y mecanicistas. Entre ellos, [3 + 2] cicloadición reacciones que involucran sólidos de carbonilo se han empleado ampliamente para generar moléculas cíclicas de cinco miembros que contienen oxígeno.[35]

Preparación de carbonilo sólidos para reacciones de cicloadición 1, 3-Dipolar

Sólidos se miran como positivamente cargado heteroátomos conectados a los átomos de carbono negativamente cargado, que incluyen sólidos de sulfonio, tiocarbonilo, Oxonium, nitrógeno, y carbonilo.[36] Existen varios métodos para la generación de sólidos de carbonilo, que son necesarios intermediarios para generar oxígeno-que contiene cinco miembros anillo de estructuras, para las reacciones de cicloadición [3 + 2].

Síntesis de sólidos carbonilo de Diazomethane derivados por fotocatálisis

Uno de los ejemplos más tempranos de carbonilo iluro síntesis implica fotocatálisis.[37] Fotodescomposición de diazotetrakis (trifluorometil) cyclopentadiene * (DCTC) en presencia de tetrametilurea puede generar el iluro de carbonilo por un intermolecular nucleofílica ataque y posterior aromatización de la molécula de DCTC.[37] Esto fue aislado y caracterizado por Cristalografía de rayos x debido a la estabilidad por aromaticidad, electrón que retira grupos trifluorometilo y la donación de electrones grupos de dimetilamina. Estable carbonilo iluro dipolos entonces puede ser utilizado en reacciones de cicloadición [3 + 2] con dipolarophiles.

Scheme 1. Photolysis of DTTC in the presence of tetramethylurea. Modified from Janulis, E. P.; Arduengo, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5929.

Otro ejemplo temprano de la síntesis del iluro de carbonilo por fotocatálisis fue reportado por Olah et al..[38] Dideuteriodiazomethane fue fotosiliza en presencia de formaldehído para generar el iluro de carbonilo de dideuterioformaldehyde.

Scheme 2. Photolysis of Dideuteriodiazomethane with formaldehyde. Modified from Prakash, G. K. S.; Ellis, R. W.; Felberg, J. D.; Olah, G. A. J Am Chem Soc 1986, 108, 1341.
Síntesis de sólidos carbonilo de Hydroxypyrones por transferencia de protones

Sólidos de carbonilo pueden ser sintetizados por catálisis ácida de hydroxy-3-Daflon en ausencia de un metal catalizador de.[39] Una inicial tautomerization se produce, seguido de eliminación de la dejar grupo para aromatizar el pirona anillo y para generar el iluro de carbonilo. Una reacción de cicloadición con un dipolarophile por último se forma el oxacycle. Este enfoque se emplea menos extensamente debido a su limitada utilidad y requerimiento de esqueletos de pirona.

Scheme 3. Acid-Catalyzed Synthesis of Carbonyl Ylides from Hydroxy-3-Pyrones. Modified from Sammes, P. G.; Street, L. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1056.

5-hidroxi-4-Daflon puede utilizarse también para sintetizar sólidos de carbonilo por medio de un intramolecular transferencia de hidrógeno.[40] Después de la transferencia de hidrógeno, el ylide del carbonilo puede reaccionar entonces con dipolarophiles para formar anillos que contienen oxígeno.

Scheme 4. Intramolecular Hydrogen Transfer-Mediated Synthesis of Carbonyl Ylides from 5-Hydroxy-4-Pyrones. Modified from Garst, M. E.; McBride, B. J.; Douglass III, J. G. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1675.
Síntesis de α-Halocarbonyl sólidos de Dihalocarbenes

Dihalocarbenes también han sido empleados para generar sólidos de carbonilo. El electrón retirar el carácter de dihalocarbenes ha sido explotado por Landgrebe y compañeros de trabajo para este propósito.[41][42][43] Mercurio de fenilo (bromodichloromethyl) y mercurio de fenilo (tribromomethyl) se han convertido en dichlorocarbenes y dibromocarbenes, respectivamente. El iluro de carbonilo puede generarse sobre la reacción de la dihalocarbenes con cetonas o Aldehinos. Sin embargo, la síntesis de α-halocarbonyl sólidos también indeseable puede conducir a la pérdida de monóxido de carbono y la generación de la desoxigenación.

Scheme 5. α-Halocarbonyl Ylide Synthesis via Dihalocarbene Intermediates. Modified from Padwa, A.; Hornbuckle, S. F. Chem Rev 1991, 91, 263.
Síntesis de sólidos carbonilo de Diazomethane derivados por catálisis metálica

Consiste en un enfoque universal para la generación de sólidos de carbonilo catálisis de metales de compuestos α-diazocarbonyl, generalmente en presencia de catalizadores oxicloruro o rodio.[44] Después de la liberación de gas de nitrógeno y conversión a la metallocarbene, una reacción intermolecular con un grupo carbonilo puede generar el iluro de carbonilo. Reacción de cicloadición posterior con un alqueno o alquino dipolarophile puede permitirse el lujo de anillos de cinco miembros que contienen oxígeno. Incluyen la popular catalizadores que dan rendimientos modestos hacia síntesis oxacycles Rh2(OAc)4 y Cu(acac)2.[45][46]

Scheme 6. Metal-Catalyzed Synthesis of Carbonyl Ylides. Reproduced from Hodgson, D. M.; Bruckl, T.; Glen, R.; Labande, A. H.; Selden, D. A.; Dossetter, A. G.; Redgrave, A. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5450.

Mecanismo de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl

La universalidad y la amplia utilización de reacciones de cicloadición 1, 3-dipolar mediada por catálisis metálica de diazocarbonyl moléculas, para sintetizar anillos de cinco miembros que contienen oxígeno, ha estimulado el interés en su mecanismo. Varios grupos han investigado la mecanismo de para ampliar el alcance de las moléculas sintéticas con respecto a Regio- y estereo-selectividad. Sin embargo, debido a la alta vuelta sobre las frecuencias de estas reacciones, los productos intermedios y el mecanismo sigue siendo elusiva. El mecanismo generalmente aceptado, desarrollado por la caracterización de complejos de rutenio-carbenoid estable[47] y rodio metallocarbenes,[48] implica una formación inicial de un complejo metal-carbenoid de la diazo compuesto. Eliminación de nitrógeno entonces ofrece un metallocarbene. Un ataque nucleofílico intramolecular por el oxígeno del carbonilo regenera el catalizador del metal y forma el ylide del carbonilo. El iluro de carbonilo entonces puede reaccionar con un alqueno o alquino, como Acetilenodicarboxilato de dimetilo (DMAD) para generar la oxacycle.

Scheme 7. Accepted Mechanism of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction Mediated by Metal Catalysis (Example Dirhodium Catalyst) of Diazocarbonyl Compounds. Modified from M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. In Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.

Sin embargo, es incierto si el intermedio metallocarbene genera el ylide del carbonilo. En algunos casos, la metallocarbenes puede también reaccionar directamente con dipolarophiles.[49] En estos casos, se estabiliza la metallocarbene, tales como el carbeno de tetracarboxylate de rodio (II), a través de hyperconjugative metal tipo de enolate interacciones.[50][51][52][53] Reacción de cicloadición 1, 3-dipolar posterior se produce a través de un iluro de carbonilo de metal complejado transitoria. Por lo tanto, un metallocarbene persistente puede influir en la estereoselectividad y regioselectividad de la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar en la estereoquímica y el tamaño del metal base ligandos.

The dirhodium(II)tetracarboxylate metallocarbene stabilized by πC-Rh→πC=O hyperconjugation. Modified from M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. In Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.

El mecanismo de la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar entre el dipolo de iluro de carbonilo y alkynyl o alquenilos dipolarophiles ha sido extensivamente investigada respecto de regioselectividad y estereoselectividad. Como simétrica dipolarophiles tienen una orientación de cicloadición, sólo uno regioisomer, pero varios estereoisómeros se puede obtener.[53] Por el contrario, no simétricas dipolarophiles puede tener múltiples regioisomers y estereoisómeros. Estos regioisomers y estereoisómeros pueden predecirse en base Teoría de (FMO) de orbitales moleculares frontera, interacción estérica, y stereoelectronic interacciones.[54][55]

Scheme 9. Products of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction Between Carbonyl Ylide Dipoles and Alkenyl or Alkynyl Dipolarophiles. Modified from M. Hodgson, D.; H. Labande, A.; Muthusamy, S. In Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004.
Regioselectividad de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl

Regioselectividad de reacciones de cicloadición 1, 3-dipolar entre carbonilo ylide dipolos y dipolarophiles alkynyl o alquenilos es esencial para la generación de moléculas con regioquímica definida. FMO teoría y análisis de la HOMO-LUMO diferencias de energía entre el dipolo y el dipolarophile pueden racionalizar y predecir la regioselectividad de resultados experimentales.[56][57] Los HOMOs y LUMOs pueden pertenecer a la dipolo o dipolarophile, de que HOMOdipolo-LUMOdipolarophile o HOMOdipolarophile-LUMOdipolo interacciones pueden existir. Traslape de la orbitarios con los coeficientes más grandes pueden, en definitiva, racionalizar y predecir resultados.

Scheme 10. Diagram of the Molecular Orbital Interactions of HOMOdipole-LUMOdipolarophile or HOMOdipolarophile-LUMOdipole Between a Carbonyl Ylide Dipole and Alkenyl Dipolarophile.

El arquetipo regioselectividad de la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar mediada por los dipolos del ylide carbonilo ha sido examinada por Padwa y compañeros de trabajo.[55][58] Uso de un derecho2(OAc)4 catalizador en benceno, diazodione experimentó una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar con metilo propiolate y metil Propargyl éter. La reacción con propiolate de metilo produce dos regioisomers con los principales resultantes de la HOMOdipolo-LUMOdipolarophile interacción, que tiene los coeficientes más grandes el carbono próximo al grupo carbonilo de la ylide del carbonilo y el carbono de alquino terminal de propiolate de metilo. La reacción con éter metílico de propargyl ofrece una regioisomer resultante de la HOMOdipolarophile-LUMOdipolo interacción, que tiene coeficientes más grandes el carbono distal al grupo carbonilo de la ylide del carbonilo y el carbono de metilo propargyl éter alquino terminal.

Scheme 11. Regioselectivity and Molecular Orbital Interactions of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction Between a Diazodione and Methyl Propiolate or Methyl Propargyl Ether. Modified from Padwa, A.; Weingarten, M. D. Chem Rev 1996, 96, 223.

Regioselectivities de reacciones de cicloadición 1, 3-dipolar mediadas por catálisis metálica de diazocarbonyl compuestos también puede estar influenciada por el metal a través de la formación de metallocarbenes estable.[49][59] Estabilización de metallocarbene, vía las interacciones metal tipo enolate, evitará la formación de sólidos de carbonilo, dando lugar a una reacción directa entre el dipolo metallocarbene y un dipolarophile alkynyl o alquenilos (ver imagen de la rodio (II) tetracarboxylate metallocarbene estabilizada por πC-Rh→πC = O hyperconjugation.). En esta situación, los ligandos metal influirá en la regioselectividad y estereoselectividad de la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar.

Estereoselectividad y la inducción asimétrica de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar mediada por catálisis metálica de compuestos Diazocarbonyl

El estereoselectividad de 1, 3-dipolar cycloaddition reacciones entre carbonilo ylide dipolos y alquenilos dipolarophiles también se ha examinado cerca. Para alkynyl dipolarophiles, estereoselectividad no es un problema como relativamente planar sp2 los carbones se forman, aunque debe considerarse regioselectividad (ver imagen de los productos de la reacción de cicloadición 1, 3-Dipolar entre el carbonilo Ylide dipolos y alquenilos o Alkynyl Dipolarophiles). Sin embargo, para dipolarophiles de alquenilos, regioselectividad y estereoselectividad deben considerarse como sp3 átomos de carbono se generan en la especie del producto.

pueden generar reacciones de cicloadición 1, 3-dipolar entre carbonilo ylide dipolos y alquenilos dipolarophiles diastereomeric productos.[53] El Exo producto se caracteriza con sustituyentes dipolarophile ser CIS el puente de éter de la oxacycle. El Endo producto se caracteriza con los sustitutos de dipolarophile ser Trans el puente de éter de la oxacycle. Ambos productos pueden ser generados a través de pericíclicas Estados de las transiciones que implican concertada procesos asincrónicos síncronos o concertados.

Un ejemplo temprano conferido estereoselectividad en términos de Endo y Exo productos con catalizadores metálicos y ácidos de Lewis.[60] Reacciones con solo el catalizador del metal derecho2(OAc)4 prefieren la Exo producto mientras que las reacciones con el adicional Yb(OTf) ácido de Lewis3 prefieren la Endo producto. El Endo selectividad para reacciones de cicloadición ácido de Lewis se atribuye a la superposición de orbital optimizada de los sistemas de carbonilo π entre el dipolarophile coordinado por Yb(Otf)3 (LUMO) y el dipolo (HOMO). Después de muchas investigaciones, se han desarrollado dos enfoques principales para influir en la estereoselectividad de carbonilo ylide actividad que explotan la quiralidad de catalizadores metálicos y ácidos de Lewis.[53]

Facial Selectivity of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction using a Metal Catalyst and Lewis Acid
Rationale for the Endo Selectivity of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction with a Lewis Acid

El primer enfoque emplea catalizadores quirales metálicos para modular la Endo y Exo estereoselectividad. Los catalizadores quirales, en particular derecho2[(S)-ODSP]4 y Rh2[(S)-BPTV]4 pueden inducir modesta inducción asimétrica y se utilizó para sintetizar la antihongos ácido de pseudolaric de agente A.[61] Este es el resultado de la quirales catalizador del metal restante asociado con el ylide del carbonilo en la cicloadición, que confiere selectividad facial. Sin embargo, los mecanismos exactos no son entiende todavía completamente.

Asymmetric Induction of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction with Chiral Metal Catalysts

El segundo enfoque emplea un catalizador de ácido Lewis quiral para inducir la estereoselectividad facial después de la generación del iluro de carbonilo usando un catalizador de metal achiral.[62] El catalizador ácido de Lewis quiral se cree para coordinar a lo dipolarophile, que baja la LUMO de la dipolarophile mientras que conduce también a enantioselectividad.

Asymmetric Induction of the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction with Chiral Lewis Acid Catalysts

Sólidos de azometina

Vea también: Iluro de azometina

Cicloadición 1, 3-dipolar entre un iluro de azometina y un alqueno equipa una estructura azacyclic, como pirrolidina. Esta estrategia se ha aplicado a la síntesis de spirotryprostatin A.[63]

Application of azomethine ylide in the synthesis of spirotryprostatin.tif

Ozono

Ozonólisis es una reacción orgánica muy importante. Alquenos y alquinos pueden ser divididos por ozonólisis para dar aldehído, cetona o ácido carboxílico productos.

Aplicaciones biológicas

La cicloadición 1, 3-dipolar entre orgánicos azidas y alquinos terminales (es decir, la Cicloadición de Huisgen) se ha utilizado ampliamente para bioconjugation.

Catálisis de cobre

La reacción de Huisgen generalmente no procede fácilmente bajo condiciones suaves. Meldal et al. y Sharpless et al. desarrollado de forma independiente una cobre(I)-versión catalizada de la reacción de Huisgen, CuAAC (para cobre-catalizada de azida-alquino Cycloaddition), que se desarrolla muy fácilmente en suave, incluyendo fisiológico, condiciones (neutro pH, sala de temperatura y solución acuosa).[64][65] Esta reacción es también bioorthogonal:: azidas y alquinos son ambos generalmente ausentes de los sistemas biológicos y por lo tanto, estas funciones pueden ser chemoselectively reaccionado incluso en el contexto celular. También no reaccionan con otros grupos funcionales presentes en la naturaleza, por lo que no perturba los sistemas biológicos. La reacción es tan versátil que se denomina la Química "click". Aunque es de cobre (i) tóxicos, muchos protectores ligandos se han desarrollado para reducir la citotoxicidad tanto mejorar tasa de CuAAC, lo que le permite ser utilizado en en vivo estudios.[66]

Copper catalyzed AAC.tif

Por ejemplo, Bertozzi et al. informó la metabólicas incorporación de functionalized de azida azúcares en el glicanos de la membrana de la célulay el posterior etiquetado con fluoróforo-Conjugado de alquino. La membrana de la célula ahora fluorescencia marcada puede ser imagen bajo la microscopio.[67]

Metabolic labeling with GlcNAz and click chemistry.tif

Cicloadición de cepa, promovido

Para evitar la toxicidad de cobre (i), Bertozzi et al. desarrollado Cycloaddtion de alquino azida de Strain-Promoted (SPAAC) entre azidas orgánicas y filtrado cyclooctyne. La distorsión del ángulo de la cyclooctyne ayuda a acelerar la reacción, lo que le permite ser utilizado en condiciones fisiológicas sin necesidad de catalizador.[68]

Strained promoted AAC.tif

Por ejemplo, Ting et al. introducido una funcionalidad de azido en específico proteínas en el superficie de la célula utilizando un ligasa enzima. La proteína azida-con la etiqueta entonces se etiqueta con el fluoróforo cyclooctyne conjugado a una proteína fluorescente etiquetada.[69]

Enzyme-mediated labeling with azidooctanoic acid and SPAAC.tif

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