Efecto Warburg reverso

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El revertir el efecto Warburg en humanos cánceres de mama primero fue propuesto por el Dr. Michael P. Lisanti y sus colegas en 2009. Según este modelo, glucólisis aeróbica (también conocido como el Efecto Warburg) en realidad se lleva a cabo en tumor asociado fibroblastosy no en las células cancerosas.[1][2][3][4][5] Los investigadores llaman a esta nueva idea "The Reverse Warburg Effect", para distinguirla de la convencional Efecto Warburg, que originalmente se pensó que tendrá lugar en las células de cáncer epitelial.[citación necesitada]

Contenido

  • 1 Descripción
  • 2 La teoría
  • 3 Implicaciones
  • 4 Aplicaciones clínicas
  • 5 Referencias
  • 6 Enlaces externos

Descripción

Esto tiene consecuencias importantes para el crecimiento del tumor y la progresión. Aeróbico glucólisis en el cáncer asociado resultados de fibroblastos en la producción de metabolitos de alta energía (como lactato y piruvato), que luego puede ser transferido a las células de cáncer epitelial adyacentes, en proceso oxidativo metabolismo mitocondrial. Entonces esto resultaría en mayor producción de ATP en las células cancerosas, conduciendo el crecimiento del tumor y la metástasis. Esencialmente, en este nuevo paradigma, los fibroblastos stromal están alimentando las células cancerosas mediante la transferencia de metabolitos de alta energía, vía una transportador de monocarboxylate (MCT).[6][7][8][9][10][11]

Estos nuevos hallazgos revertir más de 85 años de dogma alrededor de metabolismo de la célula de cáncer y explicar la letalidad de un Caveolin 1 Microambiente tumoral deficiente (Cav-1). Más específicamente, una pérdida de Cav-1 en los fibroblastos stromal unidades inicio de "The Reverse Warburg Effect", debido a la destrucción de autofagia de mitocondrias (mitofagia) en estas células del estroma. Las células cancerosas inducen "El efecto Warburg inversa" en fibroblastos estromales adyacentes utilizando el estrés oxidativo, para promover la glucólisis aeróbica, en condiciones de normoxia.

El modelo de estroma en tumor de cáncer se propone epitelial usan de las células cancerosas estrés oxidativo como un "arma" para extraer los nutrientes del adyacente reciclado fibroblastos stromal (es decir, tejido conectivo células.[7][8][9][10][11][12][13][14][15][16]

La teoría

La teoría postula que el estrés oxidativo en el cáncer asociado fuerzas fibroblastos estas células para comer ellos mismos, mediante un proceso llamado "autofagia" o "self-canibalismo". La resultante reciclan nutrientes, derivados de catabolismo en el estroma del tumor, se utilizan para alimentar el crecimiento de las células cancerosas anabólico. Por lo tanto, el cáncer es una enfermedad de "desequilibrio energético", resultante de la transmisión vectorial y unilateral de nutrientes ricos en energía desde el estroma tumoral a las células cancerosas. (Esto explica el fenómeno de la caquexia asociada al cáncer (atrofia sistémica), en el que los pacientes con cáncer avanzado no pueden mantener su peso corporal normal).

El estrés oxidativo en los fibroblastos cáncer asociado también tiene otras consecuencias. La amplificación de ROS (especies reactivas de oxígeno) producción alimenta a las células de cáncer epitelial, induciendo (ADN) dañosroturas de doble cadena) y aneuploide (número de cromosoma anormal), que son características de inestabilidad genómica. Por lo tanto, producción de ROS en la evolución de células de estroma combustibles cáncer mediante un proceso de mutagénesis al azar.[citación necesitada]

Finalmente, los nutrientes reciclados producidos por la autofagia en las células del estroma proporcionan un flujo constante de metabolitos ricos en energía (componentes químicos básicos) a las células cancerosas, induciendo la biogénesis mitocondrial y la protección de estas células cancerosas "bien alimentado" contra apoptosis.

Por lo tanto, las células cancerosas inducen estrés oxidativo en los fibroblastos adyacentes, 1) para generar nutrientes reciclados vía autofagia, 2) para mutagenize a sí mismos y evolucionar y 3) para protegerse contra la muerte celular (apoptosis).

Implicaciones

Este nuevo modelo tiene implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con cáncer. Por ejemplo, pacientes del cáncer de mama con mayor stromal autofagia (marcado por una pérdida de estroma CAV-1), son más propensos a sufrir recurrencia temprana del tumor, metástasis ganglionar (LN) y muestran resistencia a los fármacos. Por el contrario, pacientes de cáncer de mama con poca o ninguna stromal autofagia (marcada por altos niveles de Cav-1 estromales), tener un buen resultado clínico. Por lo tanto, el uso del estroma Cav-1 como un biomarcador puede identificar a pacientes con cáncer de alto riesgo en el diagnóstico, estratificación de tratamiento apropiado.

Las células de cáncer epitelial utilizan metabolismo oxidativo mitocondrial para "alimentar" el crecimiento tumoral y la metástasis. Para apoyar esta idea, dos metabolitos ricos en energía alta)cetonas y L-lactato) de combustible que el mitocondrial Ciclo TCA, promover dramáticamente el crecimiento tumoral y la metástasis, sin un aumento de la angiogénesis tumoral.

El modelo también explica por qué angiogénesis inhibidores de no trabajar y en cambio inducir la recurrencia del tumor letal y la metástasis. Esto es porque los inhibidores de la angiogénesis conducen "hipoxia" en el microambiente stromal tumor. Hipoxia, a su vez, impulsa la autofagia y el estrés oxidativo. Estas son exactamente las condiciones que son necesarias para el tumor prosperar, debido a la creciente producción stromal de nutrientes reciclados vía la autofagia. Autofagia stromal, entonces promueve el crecimiento tumoral y la metástasis, mediante la disponibilidad de nutrientes reciclados a metabolismo mitocondrial de combustible en las células cancerosas. Además, las cetonas son el combustible ideal para ser utilizado durante la hipoxia, ya que queman más eficientemente y requieren menos oxígeno, para impulsar la producción de ATP mediante el metabolismo oxidativo mitocondrial.

La opinión predominante es que las células cancerosas tienen mitocondrias defectuosas y someterse a glucólisis aeróbica el Efecto Warburg). La nueva teoría se basa en las observaciones que los fibroblastos stromal están sufriendo el efecto Warburg, debido a la mitofagia (la autofagia destrucción de mitocondrias). Por lo tanto, se produce el efecto Warburg en fibroblastos y no en las células cancerosas---justo lo contrario de lo que la mayoría de los investigadores del cáncer han argumentado durante los últimos 85 años. Este nuevo modelo ha sido llamado el "Revertir el efecto Warburg", para distinguirla de la convencional"efecto Warburg", que se pensaba que llevará a cabo en las células cancerosas.

Aplicaciones clínicas

Lo importante, una pérdida de stromal Cav-1 es un biomarcador de gran alcance para "El efecto Warburg inversa" y predice la repetición temprana del tumor, metástasis ganglionar y resistencia a los fármacos en prácticamente todos los subtipos principales de cáncer de mama humano. Por ejemplo, triple negativo (TN) del cáncer de mama, pacientes con alta stromal Cav-1 tienen una tasa de supervivencia de > 75% en el diagnóstico después de 12 años. En llamativo contraste, pacientes de cáncer de mama TN con ausencia de estroma Cav-1 tienen una tasa de supervivencia de < 10% en el diagnóstico después de 5 años. También se han obtenido resultados similares con CDIS y pacientes de cáncer de próstata, sugiriendo que stromal Cav-1 podría servir como marcador diagnóstico para la identificación de la población de alto riesgo en muchos tipos diferentes de cáncer en humanos.[12][13][14][15][16]

Así, "El efecto Warburg inversa" es una característica de un microambiente tumoral "letal". Lo importante, los investigadores han demostrado, mediante un sistema de cocultivo, que una pérdida de estroma Cav-1 puede ser efectivamente prevenido por el tratamiento con antioxidantes (tales como N-acetil cisteína (NAC); quercetina; y metformina), o con autofagia (inhibidores de lacloroquina). Es muy prometedor ya que estas drogas/suplementos están actualmente disponibles de los estantes de las tiendas naturistas o ya son medicamentos aprobados por la FDA. Todas estas drogas tienen previamente demostrado actividad antitumoral en modelos preclínicos, sin embargo su mecanismo de acción no atribuyeron a "El efecto Warburg inversa".[6][7][8][9][10][11]

Del mismo modo, una pérdida de estroma Cav-1 fue prevenida por tratamientos con HIF1 y NF-ΚB inhibidores. HIF1 y NF-κB son el ascendente factores de transcripción que controlan la aparición de la autofagia/mitofagia en fibroblastos de cáncer asociado. Los estudios genéticos han demostrado ahora que la activación de NF-κB o de HIF1 es suficiente para promover el cáncer asociado del fibroblasto fenotipo, conducción crecimiento creciente del tumor y la metástasis, sin ningún aumento de la angiogénesis tumoral.[6][7][8][9][10][11]

Finalmente, Lisanti y sus colegas proponen que el efecto Warburg convencional todavía puede ocurrir, pero estaría asociado con un buen resultado clínico, como las células del tumor produciría menos energía debido al metabolismo mitocondrial defectuoso.

Referencias

  1. ^ Castello-Cros Pavlides S, Whitaker-Menezes D, R, Flomenberg N, Witkiewicz AK, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, RG Pestell, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (diciembre de 2009). "El efecto Warburg reverso: glucólisis aeróbica en cáncer asociado a fibroblastos y el estroma tumoral". Ciclo celular 8 (23): 3984-4001. Doi:10.4161/CC.8.23.10238. PMID19923890.
  2. ^ Pavlides S, Tsirigos A, Vera te, Flomenberg N, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Pestell RG, Martinez-Outschoorn UE, Howell A, Sotgia F, Lisanti MP (abril de 2010). "Pruebas transcripcional del"Reverse Warburg efecto"en el estroma de tumor de cáncer de mama y metástasis: semejanzas con el estrés oxidativo, inflamación, enfermedad de Alzheimer y"neurona-Glia metabólica de acoplamiento"". Envejecimiento (Albany NY) 2 (4): 185 – 99. PMC2881509. PMID20442453.
  3. ^ BONUCCELLI G, D Whitaker-Menezes, Castello-Cros R, S Pavlides Pestell RG, Fatatis A, AK Witkiewicz, Heiden MG, Migneco G, Chiavarina B, PG, Frank Capozza F, Flomenberg N, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (diciembre de 2010). "El efecto Warburg reverso: inhibidores de la glucólisis prevenir el tumor promover efectos de fibroblastos de caveolina-1 deficiente cáncer asociado". Ciclo celular 9 (10): 1960 – 71. Doi:10.4161/CC.9.10.11601. PMID20495363.
  4. ^ Pavlides S, Tsirigos A, Vera te, Flomenberg N, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, RG Pestell, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (junio de 2010). "Pérdida de estroma caveolina-1 conduce a estrés oxidativo, imita la hipoxia y conduce a la inflamación en el microentorno del tumor, confiriendo el"efecto Warburg inversa": un análisis transcripcional informática con validación". Ciclo celular 9 (11): 2201 – 19. Doi:10.4161/CC.9.11.11848. PMID20519932.
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Enlaces externos

  • https://www.youtube.com/watch?v=xYmVrIDr7P0
  • https://www.youtube.com/watch?v=i3wZ9je_XLk
  • https://www.Jefferson.edu/cancerbiology/faculty_profile.cfm?Key=mpl001

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