Heterogeneidad del tumor

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Heterogeneidad del tumor describe la observación tan diferente células tumorales puede mostrar distintos morfológicas y fenotípica perfiles, incluyendo morfología celular, expresión génica, metabolismo, motilidad, proliferación y potencial metastático.[1] Este fenómeno se produce entre los tumores (tumor entre heterogeneidad) y dentro de los tumores (heterogeneidad intra-tumor). La heterogeneidad de las células cancerosas presenta desafíos significativos en el diseño de estrategias de tratamiento eficaz. Sin embargo, investigaciones en comprender y caracterizar la heterogeneidad pueden permitir una mejor comprensión de las causas y la progresión de la enfermedad. A su vez, esto tiene el potencial para orientar la creación de estrategias de tratamiento más refinadas que incorporar el conocimiento de la heterogeneidad para dar mayor eficacia.

Heterogeneidad del tumor se ha observado en leucemias,[2] Mama,[3] próstata,[4][5][6] Colón,[7][8][9] cerebro,[10] esófago,[11] cabeza y cuello,[12] vejiga[13] los carcinomas ginecológicos y[14] liposarcoma,[15] y mieloma múltiple.[16]

Contenido

  • 1 Modelos de heterogeneidad
    • 1.1 Células madre cancerígenas
    • 1.2 Evolución clonal
  • 2 Tipos y causas de heterogeneidad
    • 2.1 Heterogeneidad genética
    • 2.2 Otra heterogeneidad
    • 2.3 Microambiente tumoral
  • 3 Implicaciones y desafíos
    • 3.1 Resistencia al tratamiento
    • 3.2 Descubrimiento de biomarcadores
  • 4 Estrategias actuales
    • 4.1 Experimental
    • 4.2 Secuenciación
  • 5 Véase también
  • 6 Referencias

Modelos de heterogeneidad

Hay dos modelos utilizados para explicar la heterogeneidad de las células tumorales. Estos son los célula madre cancerosa modelo y la evolución clonal modelo. Los modelos no son mutuamente excluyentes, y se cree que ambos contribuyen a la heterogeneidad en cantidades variables en los tipos de tumores diferentes.[17]

Capacidad de las células cancerosas de tumores de forma bajo la célula madre cancerosa y modelos de evolución clonal de heterogeneidad.

Células madre cancerígenas

Artículo principal: Célula madre cancerosa

El modelo de células madre de cáncer afirma que hay sólo un pequeño subconjunto de células que están dentro de una población de células tumorales, tumourigenic (capaz de tumores de forma). Estas células se llaman células madre cancerosas (CSCs)y se caracterizan por la capacidad de autorrenovación tanto diferenciarse en progenie de non-tumourigenic. El modelo CSC postula que la heterogeneidad observada entre las células tumorales es el resultado de las diferencias en las células en el cual se originaron. Variabilidad de la célula de vástago es causada a menudo por Epigenética cambia, pero puede resultar también de la evolución clónica de la población de CSC donde ventajosas mutaciones genéticas pueden acumularse en CSC y su progenie (véase abajo).[17]

Se ha demostrado en múltiples tipos de tumores, incluyendo las leucemias, evidencia del modelo de células de cáncer[18][19] glioblastoma,[20] cáncer de mama,[21] y el cáncer de próstata.[22]

Sin embargo, la existencia de CSC está siendo objeto de debate. Una de las razones es que los marcadores para CSC han sido difíciles de reproducir en los tumores múltiples. Además, utilizan métodos para determinar el potencial de tumourigenic xenoinjerto modelos. Estos métodos sufren limitaciones inherentes tales como la necesidad de controlar la respuesta inmune en el trasplante de animal y la diferencia significativa en las condiciones ambientales del sitio del tumor primario para el xenoinjerto sitio (por ejemplo ausencia de moléculas exógenas requeridas o cofactores).[23] Esto ha generado algunas dudas sobre la exactitud de los resultados de la CSC y las conclusiones sobre el cual las células tienen potencial de tumourigenic.

Evolución clonal

Artículo principal: Evolución somática en cáncer

El evolución clonal modelo se propuso por primera vez en 1976 por Peter Nowell.[24] En este modelo, los tumores surgen de una sola célula mutada, acumular mutaciones adicionales como progresa. Estos cambios dan lugar a las subpoblaciones adicionales, y cada una de estas subpoblaciones tiene la capacidad de dividir y mutar más. Esta heterogeneidad puede dar lugar a subclones que poseen un ventaja evolutiva sobre los otros dentro de la entorno de tumor, y estos subclones pueden llegar a ser dominantes en el tumor con el tiempo.[25][26] Cuando propuso, este modelo permite para la comprensión del crecimiento tumoral, fracaso del tratamiento y agresividad del tumor que se produce durante el proceso natural de formación de tumores.[25]

Evolución ramificada es más probable que contribuyen a la heterogeneidad del tumor.

Evolución de la célula del tumor inicial puede ocurrir mediante dos métodos:

Dilatación lineal

Acumularán ordenadas secuencialmente mutaciones en genes del conductor, genes supresores de tumores, y Reparación del ADN enzimas, resultando en expansión clonal de las células tumorales. Dilatación lineal es menos probable que reflejan el criterio de valoración de un tumor maligno[27] debido a la acumulación de mutaciones es estocástica en tumores heterogeneic.

Expansión ramificado

Expansión en varias poblaciones subclonal se produce a través de un mecanismo de división.[25] Este método es más asociado con la heterogeneidad tumoral de expansión lineal. La adquisición de mutaciones es aleatoria como consecuencia de la creciente inestabilidad genómica con cada generación sucesiva. La acumulación mutacional a largo plazo puede proporcionar un ventaja selectiva durante ciertas etapas de la progresión del tumor. El microambiente tumoral puede también contribuir a la expansión del tumor, como es capaz de alterar las presiones selectivas que las células del tumor están expuestas a.[27]

Tipos y causas de heterogeneidad

Se han observado varios tipos de heterogeneidad entre las células tumorales, derivados de variabilidad genética y no genéticos.[28]

Heterogeneidad genética

Heterogeneidad genética es una característica común de los genomas tumorales y puede surgir de fuentes múltiples. Algunos tipos de cáncer se inician cuando los factores exógenos introducen mutaciones, tales como la radiación ultravioleta (cáncer de piel) y tabaco (cáncer de pulmón). Es una fuente más común inestabilidad genómica, que a menudo se presenta cuando se interrumpen las vías reguladoras claves en las células. Algunos ejemplos incluyen deteriorada Reparación del ADN aumentaron de los mecanismos que pueden conducir a errores de replicación y defectos en la mitosis maquinaria que permiten una gran ganancia o pérdida de toda cromosomas.[29] Además, es posible que la variabilidad genética a ser incrementado por algunos (tratamientos de cáncerpor ejemplo tratamiento con temozolomida y otros quimioterapia fármacos).[30][31]

Otra heterogeneidad

Las células tumorales también pueden mostrar la heterogeneidad entre los perfiles de expresión. Esto es causado a menudo por subyacente Epigenética cambios.[28] Variación en las firmas de expresión han sido detectados en las diferentes regiones de las muestras del tumor dentro de un individuo. Los investigadores han demostrado que convergente las mutaciones que afectan H3K36 metiltransferasa SETD2 e histona H3K4 demetilasa KDM5C se presentó en las secciones separadas espacialmente tumor. Del mismo modo, MTOR, un gen que codifica una célula reglamentaria quinasa, ha demostrado para ser constitutivamente activa, aumentando así la S6 fosforilación. Este activo fosforilación puede servir como un biomarcadores en el carcinoma de células claras.[27]

Microambiente tumoral

Heterogeneidad entre las células tumorales puede incrementarse aún más debido a la heterogeneidad en la microambiente tumoral. Diferencias regionales en el tumor (por ejemplo la disponibilidad de oxígeno) imponer diferentes presiones selectivas en las células tumorales, conduce a un espectro más amplio de subclones dominantes en las diferentes regiones espaciales del tumor. La influencia del microambiente en dominación clonal es también una razón probable para la heterogeneidad entre los tumores primarios y metastáticos en muchos pacientes, así como la heterogeneidad entre tumor observada entre los pacientes con el mismo tipo de tumor.[32]

Implicaciones y desafíos

Resistencia al tratamiento

Heterogeneic tumores pueden exhibir diferentes sensibilidades a fármacos citotóxicos entre diferentes poblaciones clónicas. Esto se atribuye a las interacciones clonales que pueden inhibir o alterar la eficacia terapéutica, representando un desafío para los tratamientos exitosos en tumores heterogeneic (y sus metástasis heterogeneic).[1]

Administración de medicamentos en los tumores heterogeneic rara vez mata todas las células del tumor. La población de tumor heterogeneic inicial puede cuello de botella, tal que algunas células resistentes a los medicamentos (si existe) sobrevivirá. Esto permite que las poblaciones resistentes al tumor replicar y crecer un nuevo tumor a través del mecanismo de evolución ramificada (véase arriba). El tumor repoblado resultante es heterogeneic y resistente a la terapia con drogas inicial utilizado. El tumor repoblado también puede devolver de una manera más agresiva.

La administración de citotóxicos drogas a menudo resulta en la reducción del tumor inicial. Esto representa la destrucción de iniciales no resistente subclonal poblaciones dentro de un tumor heterogeneic, dejando clones resistentes solamente. Estos clones resistentes ahora contienen una ventaja selectiva y pueden replicar para repoblar el tumor. Replicación probablemente se producirá a través de ramificación evolución, contribuyendo a la heterogeneidad del tumor. El tumor repoblado puede parecer ser más agresivo. Esto se atribuye a la resistente a los fármacos ventaja selectiva de las células tumorales.


Tratamiento farmacológico induce un efecto de cuello de botella, donde subclones resistentes sobrevivirá y propagar para volver a formar un tumor heterogéneo.

Descubrimiento de biomarcadores

Debido a las diferencias genéticas dentro de y entre los tumores, biomarcadores puede predecir respuesta al tratamiento o pronóstico puede no ser ampliamente aplicable. Sin embargo, se ha sugerido que el nivel de heterogeneidad puede sí mismo ser utilizado como un biomarcador ya tumores más heterogéneos pueden ser más probables que contenga subclones resistente al tratamiento.[28] Investigación adicional en el desarrollo de biomarcadores que cuenta de la heterogeneidad está todavía en curso.

Estrategias actuales

Mientras el problema de la identificación, caracterización y tratamiento de la heterogeneidad del tumor están todavía bajo investigación activa, se han propuesto algunas estrategias eficaces, incluyendo soluciones tanto experimentales y computacionales.

Experimental

  • Enfoque: análisis genéticos específicos lugar geométrico o conjunto de lugares geométricos. Esto puede ocurrir a través de la detección de desequilibrios alélicos (tumor de ADN es comparado con el del germline ADN), la amplificación de las regiones cromosómicas (PECES), o secuenciación de genes específicos. Este método se utiliza para trazar la evolución de una mutación específica de interés, o para confirmar a investigadores de mutación puede sospechar en un tumor.[1]
    • Ventaja: Permite el análisis de los genes específicos (es decir controlador genes supresores tumorales). El proceso es sencillo con sencilla interpretación de los resultados. PECES y inmunofluorescencia permite enfocar tumor subtipos celulares.[1]
    • Desventaja: Análisis limitado a extrañar mutaciones importantes adicionales y patrones de expansión clonal. Los desequilibrios alélicos pueden ser difíciles de verificar usando los marcadores del microsatellite, por lo tanto requiere verificación por una técnica independiente (es decir PEZ). PECES requiere gran cantidad de células y es mano de obra.[1]
  • Enfoque de genoma: analizando el genoma entero en muestras tumorales. Esto puede hacerse a través de Cariotipo o hibridación genómica comparativa (CGH) para detectar anomalías cromosómicas. La secuencia de las biopsias tumorales es cada vez más común.[1]
    • Ventaja: No se basa en el conocimiento previo para identificar variantes. Cariotipo identifica las regiones de grandes anomalías cromosómicas. CGH proporciona una cobertura imparcial y permite desequilibrios alélicos en pequeña escala ser detectado (Matrices SNP). Secuenciación permitirá identificar las variantes que contribuyen a la heterogeneidad del tumor.[1]
    • Desventaja: Difícil determinar el impacto funcional de variantes (es decir neutral o patógenos). Resolución limitada. Cariotipo de las células cultivadas pueden estar sesgadas hacia consecuencia preferencial de las subpoblaciones de células tumor selectos. Resolución limitada en ambos métodos.[1] El enfoque de todo el genoma puede generar grandes cantidades de datos y ser difícil de interpretar.
  • Estrategia de muestreo multirregionalidad: generalmente requiere múltiples muestras tumorales postquirúrgicos de regiones separadas de un tumor microdissected. Es importante evitar la contaminación de las células no malignas para asegurar una representación exacta de la expresión génica y composición genética dentro de las células del tumor solamente. Análisis de tumor ADN dentro de las regiones separadas espacialmente permite la construcción de un modelo evolutivo tridimensional de la heterogeneidad del tumor.[1] Muestreo multiregional se utiliza a menudo en combinación con el enfoque de todo el genoma para establecer este modelo de expansión heterogeneidad 3D.
  • Muestreo longitudinal: a través de la progresión del tumor o la progresión de tratamiento, obtener muestras de tumor durante varios puntos en el tiempo se ha utilizado en algunos casos. Esto se ha sugerido como un método confiable para el seguimiento de la evolución clónica.[31][33] Sin embargo, esta técnica resulta un desafío en la práctica porque se requiere biopsia invasiva periódica. Nueva investigación utilizando circulantes libres de células tumorales ADN en sangre puede proporcionar una forma no invasiva para identificar biomarcadores a través del tratamiento.[34] Muestreo longitudinal usado en combinación con el enfoque del genoma permitirá la identificación de las mutaciones celulares tumorales acumulado a través del tiempo. Esto a su vez puede identificar las mutaciones clave (observadas en las muestras del tumor inicial).
  • Terapia adaptativa puede usarse para evitar mayor crecimiento tumoral por ajuste de dosis de droga y el momento de administración de medicamentos basada en la respuesta del tumor. Esta estrategia se asume para impedir que las variantes resistentes dominando un tumor. Sin embargo, se requieren más investigaciones en su aplicabilidad.[35]

Secuenciación

  • Secuenciación tumoral agrupado puede ser utilizado, donde ADN es extraída de una mezcla de células tumorales y analizado todos a la vez. La presencia de tumor heterogéneo poblaciones (subclones) presenta retos adicionales tales como:
    • La incapacidad para detectar mutaciones en subclones raras. Puesto que estas mutaciones se producen con baja frecuencia en la muestra colectiva, pueden ser indistinguibles del ruido de fondo. Sin embargo, muchas personas que llaman variantes están siendo activamente desarrolladas que están diseñados específicamente para datos de cáncer y tienen como objetivo identificar variantes raras presentes en poblaciones más pequeñas subclonal.[36][37][38][39] Estos utilizan típicamente emparejado DNA normal como un medio de distinguir la verdad variación somática De variación del germline y el error de secuencia de fondo.
    • La imposibilidad de determinar cuales subclones contienen cada mutación. Puesto que los datos se agruparon, no está claro que las mutaciones ocurren y que las poblaciones que se originan desde. Nuevas herramientas están desarrollando ese intento de resolver usando estructura clonal frecuencias alélicas para las mutaciones observadas.[40]
  • Secuenciación unicelular es una nueva técnica que es valiosa para evaluar la heterogeneidad del tumor porque pueden caracterizar las células tumorales individuales. Esto significa que se puede determinar el perfil mutacional entero de múltiples células diferenciadas con ninguna ambigüedad. Unicelular datos tienen varias ventajas, entre ellas:
    • La capacidad de construir un árbol filogenético muestra la evolución de las poblaciones de tumor. Usando secuencias de todo el genoma o SNP-basado en secuencias pseudo de células individuales, la evolución de los subclones pueden estimarse. Esto permite la identificación de las poblaciones que han persistido en el tiempo y puede reducir la lista de mutaciones que confieren potencialmente un crecimiento ventaja o tratamiento resistencia en subclones específicos.[41]

Véase también

  • Célula madre cancerosa
  • Evolución somática en cáncer
  • Inestabilidad genómica

Referencias

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