Inestabilidad de microsatélites

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Micrografía mostrando linfocitos infiltrantes de tumor en un caso de cáncer colorrectal la evidencia de MSI-H en immunostaining. Tinción H & E.

Inestabilidad de microsatélites (MSI) es la condición de HIPERMUTABILIDAD genética que resulta de afectado Desajuste la reparación del ADN (MMR). En otras palabras, MSI es la evidencia fenotípica que MMR no está funcionando normalmente. ADN MMR corrige errores que ocurren espontáneamente durante la replicación del ADN como único base desajustes o cortas inserciones y eliminaciones. Las proteínas involucradoen en forma MMR un complejo que se une a la falta de coincidencia, identifica correctamente el filamento de la DNA, entonces posteriormente accisas el error y repara el desajuste.[1] Las células con funcionamiento anormalmente MMR tienden a acumular errores en lugar de corregir esos errores. Como resultado, las secuencias de genes no se conservan fielmente a través de la replicación del ADN y la novela Microsatélites fragmentos son creados. Inestabilidad de microsatélites es detectada por análisis PCR basado que revelan estos microsatélites novela.

Microsatélites son secuencias repetidas de ADN. Estas secuencias pueden hacerse de unidades de 1-6 pares de bases en longitud. Aunque la longitud de estos microsatélites es altamente variable de persona a persona (parte de ADN "huella dactilar"), cada individuo posee microsatélites de un metraje. El microsatélite más común en los seres humanos es una repetición del dinucleótido de CA, que se produce decenas de miles de veces en el genoma. Microsatélites son también conocidos como simple secuencia repite (SSRs).

Ejemplo de inestabilidad de microsatélites en una traza de ADN electroferograma

Contenido

  • 1 Estructura de inestabilidad de microsatélites
  • 2 La función y formación de inestabilidad de microsatélites
  • 3 Significación clínica de inestabilidad de microsatélites
    • 3.1 Diagnóstico de inestabilidad de microsatélites
  • 4 Recientes descubrimientos
  • 5 Lista de MSI-H los Genes que causan cánceres diferentes
  • 6 Referencias

Estructura de inestabilidad de microsatélites

La inestabilidad de microsatélites (MSI) estructura consta de nucleótidos repetidos, que más a menudo se consideran repeticiones GT/CA.[2]

Aunque los investigadores han confirmado la estructura (MSI) ha sido precisamente definida. Algunos investigadores creen que los microsatélites son secuencias repetición en tándem cortas ADN de base 1-6 pares - distribuidas por todo el genoma. Todos los investigadores están de acuerdo que son secuencias repetidas, pero la longitud de las secuencias permanecen en cuestión.[3]

Aunque los investigadores no está de acuerdo en un umbral específico para el número de repeticiones en tándem que constituyen un microsatélite, hay un consenso de tamaño relativo. Secuencias más grandes se llaman Mini-satélites y secuencias más grandes - sitios de ADN satélite. Algunos científicos determinan esto por un número mínimo de pares de bases y otros utilizan un número mínimo de unidades repetidas. La mayoría de las repeticiones ocurren en regiones no traducidas (UTR), específicamente de intrones. Sin embargo, MSI que ocurren en la codificación de las regiones, a menudo inhiben la expansión de los eventos más abajo. Maquillaje de microsatélites aproximadamente un 3% del genoma humano o más de 1 millón de fragmentos de ADN. Microsatélites densidad aumenta con el tamaño del genoma y se ve dos veces más en los extremos de los brazos del cromosoma que en los cuerpos del cromosoma.[4]

La función y formación de inestabilidad de microsatélites

MSI fue descubierto en la década de 1970 y 1980. La primera enfermedad humana atribuida a MSI fue Xerodermia pigmentosa. Esta enfermedad el resultado de dos alelos activación de mutaciones en la reparación de la supresión del nucleótido. En un sentido amplio, MSI resulta de la incapacidad de las proteínas de reparación (MMR) desajuste de arreglar un error de replicación del ADN. La replicación del ADN se produce en la fase "S" del ciclo celular y se produce el evento defectuoso creando una región MSI durante el segundo evento de replicación. El filamento original está ileso, pero la hebra hija experimenta una mutación de cambio del marco debido al deslizamiento de la ADN polimerasa. Específicamente, la ADN polimerasa se desliza (deslizamiento) creando un bucle temporal inserción-deleción (IDL) que generalmente es reconocido por las proteínas MMR. Sin embargo, cuando las proteínas MMR son ineficaces, como en el caso de MSI, este bucle produce mutaciones de cambio del marco a través de las inserciones o eliminaciones produciendo proteínas no funcionan.[5]

MSI es exclusiva de los polimorfismos de ADN que varían en longitud en lugar de secuencia. La velocidad y dirección de las mutaciones rendimiento de MSI son los componentes principales en la determinación de las diferencias genéticas. "Largo MSI se ha asociado con vías de virulencia actuando como transcripcionales"interruptores"." Hasta la fecha, los científicos concuerdan en que las tasas de mutación difieren en la posición de los loci. Cuanto mayor sea la longitud de la ICM cuanto mayor sea la tasa de mutación es derivar el MSI.[4]

Aunque la mayoría de las mutaciones de MSI es resultado de las mutaciones frameshift, ocasionalmente los eventos de mutación conduce a MSI se derivan de la hipermetilación del promotor hMLH1 (proteína MMR). Hipermetilación se produce cuando se añade un grupo metilo a un nucleótido de ADN resultando en rendimiento así MSI el silenciamiento del gen.[6]

Los investigadores han demostrado el daño oxidativo rendimiento frameshift mutaciones así rindiendo MSI. Está demostrado que el estrés oxidativo más se coloca en el sistema, se producirán las mutaciones más probables. Además, catalasa reduce mutaciones mientras que cobre y níquel aumentan las mutaciones aumentando la reducción de los peróxidos. Aunque los investigadores han demostrado que el daño oxidativo provoca mutaciones crecientes conduce a MSI, aún tienen que ponerse de acuerdo sobre un mecanismo exacto. Sin embargo, algunos investigadores creen que el estrés oxidativo en los loci específicos resulta en una pausa en esos sitios, creando un ambiente para deslizamiento de ADN que se produzca la ADN polimerasa.[7]

Los investigadores primero creen que MSI fue al azar, sin embargo, hay evidencia que sugiere que MSI objetivos incluyen una creciente lista de genes. Los ejemplos incluyen la transformación del gene del receptor del factor de crecimiento Beta y gen BAX. Cada destino conduce a patologías y diferentes fenotipos.[8]

Significación clínica de inestabilidad de microsatélites

Inestabilidad de microsatélites (MSI) puede resultar en cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer ovárico, cáncer del tracto hepatobiliar, cáncer del tracto urinario, cáncer en el cerebro y los cánceres de piel. MSI es más prevalente en la causa de los cánceres de colon. Cada año hay más de 500.000 casos de cáncer de colon en todo el mundo. Basado en los resultados de más de 7.000 pacientes estratificados para MSI-alto (MSI-H), MSI-Low (MSI-L) o los cánceres de colon microsatélites estable (MSS), ésos con MSI-H tenían un pronóstico más positivo en un 15% en comparación con los tumores MSI-L o SMS.[9]

Los tumores colorrectales con MSI se encuentran en el colon derecho, asociado con pobre tejido diferenciado, alta mucinogens, tumor de la infiltración de linfocitos y la presencia de un Crohn como respuesta del huésped. MSI-H tumores contribuyen al cáncer colorrectal presentan menos metástasis que otros derivado cáncer colorrectal. Esto está demostrado por investigaciones anteriores muestran MSI-H los tumores son más representativos en los cánceres de etapa II en lugar de etapa III.[3]

Los científicos han explorado conexión Vascular clasificación de proteínas (VPS) proteínas de MSI. VPS está vinculado igualmente a gástrico y los cánceres de colon como MSI. Un estudio reporta que las proteínas VPS estaban ligadas al cáncer de MSI-H pero no los cánceres MSI-L así restringir VPS a cánceres concretos MSH-H. "Las mutaciones Frameshift de VPS37B y VPS33A en los cánceres con MSI-H puede resultar en proteínas truncadas y alterado las interacciones con supresores tumorales". [10]

Además, los investigadores están de acuerdo que MSI-H estado indica el diagnóstico de síndrome de Lynch, pronóstico no metastásico y menos los regímenes de tratamiento agresivo. Síndrome de Lynch es causado por MSI y aumenta el riesgo de colon, endometrio, ovario, estómago, intestino, tracto hepatobiliar, vías urinarias, cánceres de cerebro y piel.[3]

Un estudio llevado a cabo a más de 120 pacientes del síndrome de Lynch atribuyendo como síndrome (CLR de Crohn) asociados con MSI al "tumor específico neopeptides generados durante la carcinogénesis MSI-H." Este estudio corrobora aún más que la "presencia de antimetastáticos protección inmune en pacientes MSI-H CRC puede explicar los hallazgos recientes que la quimioterapia adyuvante 5-FU no tiene ningún efecto beneficioso o incluso perjudiciales en este colectivo". Los investigadores asumen que hay un papel protector de los linfocitos contra el CRC de MSI-H que impide metástasis del tumor.[11]

El resultado de la hipermetilación del promotor del gen de MLH 1 tumores MSI en 15% de cáncer colorrectal esporádico. Considerando que, los tumores MSI en síndrome de Lynch son causados por mutaciones del germline en MLH 1, 2 de MSH, 6 MSH y PMS2.[3]

MSI ha sido evidente en la causa de carcinomas sebáceos. Carcinomas sebáceos son un subconjunto de una patología mayor, síndrome de Muir-Torre. MSI variable se expresa en el síndrome de Muir-Torre, que más a menudo se expresa con patologías comunes en pacientes con cáncer de colon. Además, las proteínas MMR MSH 1, 2 de MSH, MSH6 y PMS2, son instrumentales en periocular carcinoma sebáceo que se observa en el párpado en el 40% de los carcinomas sebáceos.[12]

Diagnóstico de inestabilidad de microsatélites

MSI es un buen marcador para determinar el síndrome de Lynch y determinar un pronóstico para tratamientos contra el cáncer. El NCI ha convenido en cinco marcadores del microsatellite necesarios para determinar la presencia MSI. Dos mononucelotides – BAT25/26 y dinucelotide tres repeticiones – D2S123, D5S346, D17S250. Tumores de MSI-alta (MSI-H) resultan de MSI de más de 30% de los biomarcadores MSI inestables. Tumores de MSI-baja el resultado de menos del 30% de los biomarcadores MSI inestables. MSI-L tumores se clasifican como tumores de etiologías alternativas. Varios estudios demuestran que los pacientes MSI-H responden mejor a la cirugía sola, en lugar de quimioterapia y cirugía, evitando que el paciente no hace falta experiencia con quimioterapia.[3]

Los mecanismos directos e indirectos contribuyen a la resistencia a la quimioterapia. Mecanismos directos incluyen vías que metabolizan la droga mientras que mecanismos indirectos incluyen las vías que responden al tratamiento de quimioterapia. La vía de reparación de ADN NER desempeña un papel substancial en la reversión de daño celular causado por los agentes quimioterapéuticos como el 5-FU.[13]

Recientes descubrimientos

Además, los investigadores han descubierto que existe otro MSI, microsatélites elevada alteraciones en tetranucleotide seleccionado se repite (EMAST). Sin embargo, EMAST es único en que no se deriva de MMR y se asocia comúnmente con las mutaciones de P53.[5]

EMAST se observa en una variedad de cánceres, incluyendo cáncer colorrectal, pulmón, cabeza y cuello, de la piel, del tracto urinario y los órganos reproductivos. Órgano externo sitios tienen más potencial para EMAST. Algunos investigadores creen que EMAST tal vez una consecuencia de mutagénesis. Márgenes positivos de EMAST en los márgenes de lo contrario negativa cáncer sugieren la recidiva de la enfermedad para los pacientes.[14]

Lista de MSI-H los Genes que causan cánceres diferentes

Los genes de una lista de MSI-H se enumeran aquí.[15]

Referencias

  1. ^ 2
  2. ^ https://Web.udl.es/usuaris/e4650869/docencia/segoncicle/genclin98/recursos_classe _ (pdf) /revisionsPDF/MicrosatInstab.pdf
  3. ^ a b c d e Cavar hígado esquema 2013 Jun; 6:441-9. doi: 10.1016/j.dld.2012.10.006. Epub 2012 Nov 26.
  4. ^ a b Nat Rev Genet. 2004 Jun; 6:435-45.
  5. ^ a b Gastroenterología. Jun 2010; 6:2073-2087.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2009.12.064.
  6. ^ Mol Biol Evol. 2004 Jun; 6:991-1007. Epub 2004 Feb 12.
  7. ^ Proc Natl Acad Sci U S a 1998 Oct 13; 95 (21): 12468-73.
  8. ^ Carcinogénesis. 2008 ABR; 4:673-80. Epub 2007 Oct 17.
  9. ^ J Clin Oncol. 2005 20 de Jan; 3:609-18.
  10. ^ Hum Pathol. 2012 Jan; 1:40-7. doi: 10.1016/j.humpath.2010.03.015. Epub 2011 Jul 5.
  11. ^ Br J Cancer. 2005 9 de mayo; 9:1746-53.
  12. ^ Soy J Ophthalmol. 2014 mar; 3:640-7.e1-2. doi: 10.1016/j.ajo.2013.12.002. Epub 2013 Dec 7.
  13. ^ J Surg res 2012 mayo 1; 1:1-6. doi: 10.1016/j.jss.2011.06.016. Epub 2011 Jul 7.
  14. ^ Br J Cancer. 1 de abril de 2014. doi: 10.1038/bjc.2014.167.
  15. ^ Ann Genet. 2002 Abr-Jun; 2:71-5.

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