Virus oncolíticos

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Un virus oncolíticos es un virus de la preferencial infecta y mata células cancerosas.[1][2] Como se destruyen las células cancerosas infectadas por lisis de, liberan nuevas partículas de virus infeccioso para ayudar a destruir el tumor restante.[3] Virus oncolíticos se cree no sólo que causan destrucción directa de la tumor células, pero también para estimular la respuesta inmune de huésped antitumoral.[4][5]

El potencial de los virus como agentes contra el cáncer primero se realizó en el siglo XX, aunque coordinado investigación esfuerzos no comenzó hasta la década de 1960.[6] Un número de virus como adenovirus, reovirus, sarampión, herpes simple, virus de la enfermedad de Newcastle y vaccinia ahora ha sido clínicamente probado como agentes oncolíticos.[7] Virus oncolíticos más actuales están diseñados para selectividad del tumor, aunque allí son naturales ejemplos tales como reovirus y el SVV-001 Virus del Valle de Seneca,[8] como resultado en ensayos clínicos.[9]

A partir de 2011, sólo los ensayos humanos limitados habían sido realizados.[10] Sin embargo, la droga talimogene laherparepvec (OncoVex, T-VEC) (enero de 2012) divulgado recientemente la primera positiva provisional fase III ensayo clínico resultados para un virus oncolítico, lo que es probable que también será el primero aprobado para su uso (para el tratamiento del melanoma avanzado). Sin embargo, los escépticos han cuestionado la relevancia clínica de estos datos provisionales, citando el esperado supervivencia global datos será el juicio final y que es probable que se incrementarse al paciente beneficios en combinación con otras terapias, que esta prueba no prueba.[11][12] actualización de 2015: En una decisión combinada, los miembros de la FDA Comité Asesor oncológico en drogas (ODAC) y celular, tejido y Gene Terapias Advisory Comité (CTGTAC) votó 22-1 para recomendar la aprobación de la laherparepvec de talimogene de inmunoterapia oncolíticos (T-VEC) como tratamiento para los pacientes con melanoma avanzado. Una decisión de aprobación de la FDA está programada por 27 de octubre de 2015. [13] Aprobado en virus oncolíticos de Letonia que RIGVIR fue registrado en Georgia en febrero de 2015.[14] Melanoma Research publicó nuevos datos sobre la eficacia RIGVIR, que muestra que pacientes con melanoma estadio temprano trataron con virus oncolíticos que RIGVIR tenía 4.39-6,57 veces menor mortalidad que aquellos, que según las pautas de tratamiento del melanoma no recibió viroterapia y sólo se observaron.[15]

Contenido

  • 1 Historia
    • 1.1 Virus del herpes simple
    • 1.2 Oncorine (H101)
  • 2 Posibles aplicaciones
  • 3 Oncolíticos comportamiento de virus de tipo salvaje
    • 3.1 Virus de la estomatitis vesicular
    • 3.2 Virus de la poliomielitis
    • 3.3 Reovirus
    • 3.4 Senecavirus
    • 3.5 RIGVIR
    • 3.6 Virus oncolíticos de ingeniería
  • 4 Evolución dirigida
    • 4.1 Atenuación
    • 4.2 Tumor targeting
    • 4.3 Genes del reportero
    • 4.4 Modificaciones para mejorar la actividad oncolíticos
      • 4.4.1 Genes del suicidio
      • 4.4.2 Supresión de la angiogénesis
      • 4.4.3 Con yodo radiactivo
  • 5 Interacciones con la inmunidad del anfitrión
    • 5.1 Inmunidad como un obstáculo
    • 5.2 Inmunidad como un aliado
  • 6 Virus oncolíticos conjuntamente con terapias existentes del cáncer
  • 7 Investigación clínica
  • 8 En la ficción
  • 9 Véase también
  • 10 Lectura adicional
  • 11 Acoplamientos externos
  • 12 Referencias

Historia

Una conexión entre la regresión de cáncer y virus ha sido informes de teoría y el casos de la regresión (cáncer de cuello uterino, Linfoma de Burkitt, Linfoma de Hodgkin) después de inmunización o infección con un virus sin relación aparecieron a principios del siglo XX.[16] Esfuerzos para tratar el cáncer a través de inmunización o la infección deliberada con el virus comenzó en el siglo de mid-20th.[16][17] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, los primeros esfuerzos se centran en encontrar virus oncolíticos natural. Durante la década de 1960, prometiendo investigación implicada usando virus de la poliomielitis,[18] adenovirus,[16] Virus de Coxsackie,[19] Enterovirus ECHO RIGVIR[20] y otros.[17] Las complicaciones tempranas fueron casos esporádicos de infección incontrolada, dando lugar a morbosidad significativa y mortalidad; el desarrollo muy frecuente de una respuesta inmunitaria, aunque inofensivo para el paciente,[16] destruye el virus y así previene de destruir el cáncer.[18] Sólo ciertos tipos de cáncer podrían ser tratadas a través de viroterapia también se reconoció muy temprano.[19] Incluso cuando una respuesta se observó, estas respuestas fueron ni completa ni duradera.[16] El campo de la viroterapia fue casi abandonado por un tiempo, como no existía la tecnología necesaria para modificar virus y tecnología de la quimioterapia y la radioterapia tuvo un éxito temprano. Sin embargo, ahora estas tecnologías se han desarrollado completamente, el cáncer sigue siendo una causa importante de mortalidad y todavía hay una necesidad de terapias novedosas contra el cáncer, por lo tanto la vuelta a este marginado terapia ahora usando la tecnología genética recientemente desarrollada para ingeniero virus.[16][21]

Virus del herpes simple

Artículo principal: Virus del herpes oncolíticos

Virus del herpes simple (HSV) fue uno de los primeros virus que se adaptó al atacar las células cancerosas de manera selectiva, porque era bien comprendido, fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (sólo causando herpes labial) así que probablemente representan menos riesgos. El virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) mutante 1716 carece de ambas copias del gen ICP34.5 y como resultado ya no es capaz de replicarse en terminal diferenciados y no-División de las células pero infectar y causar lisis de muy eficaz en el cáncer de las células y esto ha demostrado para ser una estrategia efectiva dirigida a tumor.[22][23] En una amplia gama de en vivo modelos de cáncer, la HSV1716 virus ha inducido a tumor ArgumentException: The incoming token has expired. Get a new access token from the Authorization Server. : ID=5641.V2_Json.Translate.1A861B43 y aumento de la supervivencia.[24][25][26]

En 1996, se dio la primera aprobación en Europa para un ensayo clínico uso de virus oncolíticos HSV1716. De 1997 a 2003, cepa HSV1716 se inyectó en los tumores de pacientes con multiforme de glioblastoma, una muy malo tumor cerebral con evidencia de toxicidad o efectos secundarios y algunos sobrevivientes a largo plazo.[27][28][29] Otras pruebas de seguridad han usado HSV1716 para tratar a pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.[30][31] Desde entonces, otros estudios han demostrado que el revestimiento exterior de HSV1716 variantes puede orientarse a tipos específicos de células cancerosas,[32] y se puede utilizar para ofrecer una variedad de genes adicionales en las células de cáncer, tales como los genes para dividir un inofensivo profármaco dentro de las células cancerosas a quimioterapia tóxica,[33] o genes que infectan las células cancerosas se concentran proteína con la etiqueta con yodo radiactivo, para que las células cancerosas individuales son asesinadas por micro dosis de radiación, así como por lisis celular inducido por virus.[34]

Otros virus oncolíticos basados en VHS también se han desarrollado y están en ensayos clínicos, en particular OncoVex GM-CSF, desarrollada por Amgen, que ha completado con éxito un ensayo de fase III pivotal para el melanoma avanzado. Este estudio cumplió con su objetivo primario (tasa de respuesta duradera) con un alto grado de significación estadística en marzo de 2013, el primer estudio de fase positiva 3 para un virus oncolítico en el mundo occidental.[citación necesitada]

Oncorine (H101)

El primer virus oncolíticos que será aprobado por un organismo regulador fue un adenovirus modificado genéticamente llamado K1S1 por Shanghai Sunway Biotech. Ganó aprobación regulatoria en 2005 de la estatal de alimentos y administración de la droga (SFDA) de China para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.[35][36] De Sunway K1S1 y el muy similar Onyx-15 han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53, que suele ser muy normales en células cancerosas.[36] A pesar de las promesas de temprano en vivo trabajo de laboratorio, estos virus no específicamente infectan las células de cáncer, pero todavía matan las células cancerosas preferencial.[36] Mientras que las tasas de supervivencia global no se conocen, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente H101 más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola.[36] Parece que funcionan mejor cuando se inyecta directamente en un tumor, y cuando no se suprime la fiebre resultante.[36] Terapia sistémica (tales como a través de la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para el tratamiento de enfermedad metastásica.[37] Ahora se comercializa bajo la marca Oncorine.[38]

Posibles aplicaciones

La especificidad y la flexibilidad de los virus oncolíticos significa que tienen el potencial para tratar cánceres que no responden a otras formas de tratamiento, como cirugía, quimioterapia o radiación.[39] Aunque los virus oncolíticos son un área importante de investigación, es probable que estas terapias no se licencia hasta experimentos demuestran que ambos trabajan y lo importante, son más eficaces que las opciones de tratamiento existentes. Así es la mejor oportunidad investigar el uso de virus oncolíticos contra cánceres que no responden a otros tratamientos. La ventaja de utilizar terapia de virus oncolíticos es que virus pueden naturalmente o ser diseñados para atacar específicamente basadas en la expresión de ciertos factores de crecimiento o receptores de las células del tumor.[39] Actualmente se utilizan modelos animales para estudiar el efecto de los virus, como el virus de simplex de Herpes (HSV), modificadas genéticamente para secretar ciertos factores de crecimiento o las moléculas (por ejemplo interleukin 12 o IL-12) que causan la muerte de la célula del tumor. En el caso de las células glioblastomal, se ha demostrado que en ratones, la inyección de IL-12 mejorado HSV no sólo tiene efectos oncolíticos, pero también tiene efectos antiangiogénicos, disminuyendo el flujo de sangre al tumor.[39]

Agentes virales administrados por vía intravenosa tienen el potencial para ser eficaz contra metastático tipos de cáncer, que son especialmente difíciles de tratar, aunque ninguno ha sido hasta ahora.[40] Sin embargo, los virus de transmisión sanguínea pueden ser desactivadas por anticuerpos y de la sangre rápidamente p. ej. Células de Kupffer (extremadamente activo fagocíticas células en el hígado, que son responsables de despacho de adenovirus).[citación necesitada]

Oncolíticos comportamiento de virus de tipo salvaje

Virus de la estomatitis vesicular

Virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rhabdovirus, que consta de 5 genes codificados por un sentido negativo, genoma de RNA monocatenario. En la naturaleza, VSV infecta insectos como ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no fatales. La baja patogenicidad de este virus es debida en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan en el torrente sanguíneo y tejidos durante la infección. Estas moléculas activan programas genéticos de defensa antiviral que protegen las células contra la infección y prevenir la propagación del virus. Sin embargo en el 2000, Stojdl, Lichty et al.[41] demostrado que defectos en estas vías que las células cancerosas insensible a los efectos protectores de los interferones y por lo tanto muy sensible a la infección con VSV. Puesto que VSV experimenta un ciclo de rápida replicación citolítica, infección conduce a la muerte de la célula maligna y aproximadamente un 1000-fold de virus dentro de las 24h. VSV por lo tanto es muy conveniente para el uso terapéutico, y varios grupos han llegado a demostrar que VSV systemically administrado puede ser entregado a un sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, a menudo conduciendo a curaciones durables.[42][43][44][45] Atenuación del virus por una canceladura de Met-51 de la proteína de la matriz de ingeniería ablates prácticamente toda infección de los tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales es inafectada.[42]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene el potencial para curar tumores de cerebro, gracias a sus propiedades oncolíticos.[46]

Virus de la poliomielitis

Artículo principal: PVSRIPO

Virus de la poliomielitis es un neuropathogen natural, lo que es la opción obvia para la replicación selectiva en los tumores derivado de células neuronales. Poliovirus tiene un genoma de ARN de hebra plus, la traducción de que depende de un tejido específico sitio de la entrada interna del ribosoma (IRES) dentro de lo 5' región sin traducir del genoma viral, que es activo en células de origen neuronal y permite la traducción del genoma viral sin un casquillo de 5'. Gromeier et al (2000).[47] sustituido las IRES de poliovirus normal con un rinovirus IRES, alterar la especificidad de tejido. La resultante PV1(RIPO) virus fue capaz de destruir selectivamente glioma maligno células, dejando las células neuronales normales sin tocar.[48]

Reovirus

Reovirus, acrónimo de virus respiratorio entérico huérfano, generalmente infectan sistemas intestinal y respiratorio de mamíferos. Mayoría de las personas ha estado expuesta a reovirus por la edad adulta; sin embargo, la infección no suelen producir síntomas. El enlace a la capacidad de los reovirus oncolíticos se estableció después que fue descubierto para reproducirse bien en varias líneas celulares de cáncer y descompone mediante lisis de estas células.[49]

Reolysin es una formulación de reovirus que está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de varios tipos de cáncer.[50]

Senecavirus

Senecavirus, también conocido como Virus del valle del Seneca, es un natural oncolíticos de tipo salvaje picornavirus descubierto en 2001 como un cultivo de tejidos se contaminan en terapia genética, Inc. La inicial aislar, SVV-001, se está desarrollando como un terapéutico contra el cáncer de Neotropix, Inc. bajo el nombre de NTX-010 para los cánceres con las características neuroendocrinas incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos.

RIGVIR

Artículo principal: RIGVIR

En la década de 1960 un grupo de científicos en Letonia conducido por el Dr.. Aina Muceniece estudió oncolíticos actividad de virus ECHO, pero en 1968 un ensayo clínico de 5 enterovirus ECHO cepas comenzaron (en voluntarios de ensayos participó de IV etapa cáncer pacientes). Los científicos decidieron continuar la investigación eco-7 tensión de virus ECHO (más tarde llamado RIGVIR), debido a que mostró las más pronunciadas propiedades oncolíticos. Ensayos de fase III comenzaron en 1988 con el objetivo de comparar el efecto de la terapia RIGVIR con resultados de quimioterapia y radioterapia. En 2004 RIGVIR fue patentada y registrada en Letonia y desde entonces ha sido utilizado en terapia del cáncer.[20] Reciente estudio retrospectivo publicado en Melanoma Research reveló que IB IIC pacientes con melanoma trataron con virus oncolíticos RIGVIR fueron 4.39-6,57 veces menor mortalidad que aquellos, que según las pautas de tratamiento del melanoma no recibió viroterapia y sólo observaron.[51]

Virus oncolíticos de ingeniería

Evolución dirigida

Un enfoque innovador de desarrollo de fármacos llamados"Evolución dirigida"implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos específicamente dirigidos contra las células tumorales a través de rondas de selección dirigida, con grandes poblaciones de virus precursor recombinantes generados al azar. La mayor biodiversidad producida por la inicial recombinación homóloga paso ofrece una gran piscina al azar de los candidatos virales que pueden pasar a través de una serie de pasos de selección diseñado para conducir hacia un resultado preespecificadas (p. ej. mayor tumor actividad específica) sin necesidad de ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. La piscina de virus oncolíticos resultante puede ser examinada más en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolíticos con las características terapéuticas deseadas.[52]

Evolución dirigida se aplicó en humanos adenovirus, uno de los muchos virus que se desarrollan como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolíticos todavía potente y altamente selectivo. Como resultado de este proceso, ColoAd1 se generó (miembro novela quimérico de los adenovirus del grupo B). Este híbrido de serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra mucha mayor potencia y selectividad del tumor que los virus de control (incluyendo Ad5, Ad11p y Ad3) y fue confirmado para generar aproximadamente dos registros más progenie viral en recién aislado humano tejido de tumor de colon que en tejido normal correspondiente.[53]

Atenuación

Atenuación consiste en eliminar los genes virales, o regiones del gen, para eliminar las funciones virales que son prescindibles en las células tumorales, pero no en células normales, lo que hace el virus más seguros y más específicos de tumor. Las células cancerosas y células infectadas por virus tienen alteraciones similares en su célula de señalización de vías, especialmente las que regulan la progresión a través de la ciclo celular.[54] Un gen viral, cuya función es alterar un camino es prescindible en células donde la vía es defectuosa, pero no en células donde la vía está activa.

Las enzimas timidina kinasa y reductasa de ribonucleótido en las células son responsables de Síntesis de ADN y son sólo expresada en células que está replicando activamente.[55] Estos enzimas También existe en los genomas de algunos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permite la replicación viral en quietacélulas (no reproducir),[56] por lo que si se inactivan por mutación el virus sólo podrá replicar en células de la proliferación, como las células cancerosas.

Tumor targeting

Más información: Adenovirus oncolíticos

Hay dos enfoques principales para la generación de selectividad del tumor: transductional y no transductional targeting.

Targeting transductional implica modificar las proteínas de la capa viral a las células de tumor blanco mientras que reduce la entrada a las células no tumorales. Este enfoque de selectividad del tumor ha centrado principalmente en los adenovirus y el HSV-1, aunque es totalmente viable con otros virus.

Dirigidas a non-transductional implica alterar el genoma del virus por lo que sólo puede replicar en células de cáncer, más frecuentemente como parte de la atenuación del virus. Transcripción objetivo puede utilizarse también, donde las partes críticas del genoma viral se colocan bajo el control de un tumor-específica promotor. Un promotor adecuado debe ser activo en el tumor pero inactivo en la mayoría de los tejidos normales, especialmente la hígado, que es el órgano más expuesto a sangre nacido virus. Muchos de estos promotores han identificado y estudiado para el tratamiento de una variedad de cánceres. Del mismo modo, la replicación viral puede ajustarse finamente con el uso de microRNAs (miRNA) objetivo artificial sitios o elementos de la respuesta de miRNA (MREs). Expresión diferencial de miRNAs entre tumores y tejidos sanos permite diseñar virus oncolíticos detargeted de ciertos tejidos de interés permitiendo su replicación en las células del tumor.

Doble orientación con transductional y no transductional dirigidos a métodos es más eficaz que cualquier una forma de apuntar solamente.[57]

Genes del reportero

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón

En el laboratorio y en la clínica es útil disponer de un medio sencillo de identificar células infectadas por el virus experimental. Esto puede hacerse por equipar el virus con 'genes del reportero' normalmente no presentes en los genomas virales, que codifican marcadores de proteínas fácilmente identificables. Es un ejemplo de tales proteínas GFP (Proteína verde fluorescente) que, cuando está presente en las células infectadas, hará que una luz verde fluorescente al ser emitido al ser estimulados por la luz azul.[58][59] Una ventaja de este método es que puede usarse sobre células vivas y en pacientes con lesiones infectadas superficiales, que permite la confirmación rápida no invasivo de la infección viral.[60] Otro ejemplo de un marcador visual útil en células vivas es Luciferase, una enzima de la luciérnaga que en presencia de Luciferin, emite luz detectable mediante cámaras especializadas.[58]

Vaccinia virus infectó las células beta-glucuronidasa (color azul)

El E. coli enzimas beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa también pueden ser codificados por algunos virus. Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir intensos colores compuestos útiles para la visualización de las células infectadas y también para cuantificar la expresión génica.

Modificaciones para mejorar la actividad oncolíticos

Virus oncolíticos pueden utilizarse contra los cánceres de forma adicional a la lisis de las células infectadas.

Genes del suicidio

Virus pueden ser utilizados como vectores para la entrega de genes suicidas, codificación de enzimas que pueden metabolizar un tóxico administrado por separado Pro-drogas en un potente citotoxina, que puede difundir a y matar a las células vecinas. Un virus de simplex de herpes, codificación de un gene del suicidio timidina cinasa, ha progresado a los ensayos clínicos de fase III. El herpes simple virus timidina kinasa fosforila el Pro-drogas, ganciclovir, que luego se incorpora a DNA, bloqueando la síntesis de ADN.[61] La selectividad tumoral de virus oncolíticos asegura que el suicidio genes sólo se expresan en el cáncer de las células, sin embargo se ha descrito un efecto transeúnte en que rodean las células tumorales con varios sistemas de genes suicidas.[62]

Supresión de la angiogénesis

Angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de masas de tumor grande. Angiogenesis puede ser inhibido por la expresión de varios genes, que puede ser entregado a las células cancerosas en vectores virales, dando por resultado la supresión de la angiogénesis y el hambre de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen los genes para la síntesis de la angiostatina y ENDOSTATINA inhibe crecimiento del tumor en ratones. Mayor actividades antitumorales se han demostrado en un virus vaccinia recombinante que codifican anticuerpos terapéutica anti-angiogénica y con una variante de HSV1716 expresando un inhibidor de la angiogénesis.[63][64]

Con yodo radiactivo

Expresión génica de adenoviral NIS en un tumor de ratón (situado en el punto de mira) entrega intravenosa del virus (izquierda) comparado con un control no infectado del ratón (derecho)

Además de la symporter del yoduro de sodio (NIS) gen al genoma viral hace que las células tumorales infectadas expresar NIS y acumular yodo. Cuando se combina con con yodo radiactivo la terapia permite radioterapia local del tumor, como se utiliza para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radioactivo puede usarse para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo por el uso de un Cámara gamma.[58] Este enfoque se ha utilizado con éxito preclínico con adenovirus, virus del sarampión y virus de la vaccinia.[65][66][67]

Interacciones con la inmunidad del anfitrión

Inmunidad como un obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el paciente sistema inmune que naturalmente intenta inactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema para la inyección intravenosa, donde el virus debe primero sobrevivir las interacciones con los anticuerpos de complemento y neutralización de sangre.[68] Se ha demostrado inmunosupresión por la quimioterapia y la inhibición de la sistema del complemento puede mejorar la terapia de virus oncolíticos.[69][70][71]

Inmunidad preexistente puede evitarse en parte mediante el uso de virus que no son patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita posterior anticuerpo generación de. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la inmunidad a los virus oncolíticos no causa una reducción significativa en la eficacia.[72]

Por otra parte, el vector viral se puede cubrir con un polímero tales como glicol de polietileno, protección de anticuerpos, pero esto también evita que las proteínas de la capa viral adhiriéndose a las células del huésped.[73]

Otra manera de ayudar a virus oncolíticos alcanzar crecimientos del cáncer después de la inyección intravenosa, es para esconderlas dentro de macrófagos (un tipo de glóbulos blancos). Los macrófagos migran a las áreas de destrucción del tejido, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característico de tumores de cáncer y se han utilizado con éxito para entregar virus oncolíticos automáticamente cáncer de próstata en los animales.[74]

Inmunidad como un aliado

Aunque plantea un obstáculo por inactivador de virus, sistema inmune del paciente también puede actuar como un aliado contra los tumores; infección que atrae la atención del sistema inmunitario para el tumor y puede ayudar a generar inmunidad antitumoral útil y duradero.[75][76] Esencialmente esto produce un personalizado Vacuna contra el cáncer.

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer, aunque no completamente entendido, se piensa parece ser el resultado de una repentina respuesta inmune o infección.[77] Esfuerzos para inducir a este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivado de las células cancerosas o seleccionados de cáncer antígenos), o tratamiento con factores estimulantes de inmune en cáncer de piel.[78] Algunos oncolíticos virus son muy inmunogénicos y pueden por infección del tumor, provocan una respuesta inmune antitumoral especialmente virus entrega citoquinas u otros inmune factores estimulantes.[79]

Virus oncolíticos conjuntamente con terapias existentes del cáncer

Es junto con terapias convencionales del cáncer que virus oncolíticos han mostrado a menudo la mayoría de la promesa, puesto que las terapias combinadas funcionan sinérgicamente sin efectos negativos evidentes.[80]

Chen et al (2001)[81] CV706 usado, un adenovirus próstata-específico, junto con radioterapia en el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado dio lugar a un aumento sinérgico en la muerte celular, así como un aumento significativo en el tamaño de ráfaga viral (número de partículas del virus de cada lisis celular). Se observó ninguna alteración en especificidad viral.

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha mostrado sinergia en investigación preclínica en combinación con varias quimioterapias de cáncer.[82][83]

Onyx-015 experimentó ensayos junto con quimioterapia antes de que fue abandonada en la década de 2000. El tratamiento combinado dio una mayor respuesta que cualquier tratamiento solo, pero los resultados no son totalmente concluyentes.[84]

El anti-angiogénesis drogas Bevacizumab (anti-VEGF anticuerpos) ha demostrado reducir la respuesta inflamatoria a oncolíticos HSV y mejorar viroterapia en ratones.[85]

Investigación clínica

A partir de julio de 2014 por lo menos nueve grupos de virus están en ensayos clínicos.[86] Estos incluyen "Adenoviridae, Picornaviridae, Herpesviridae, Paramyxoviridae, Parvoviridae, Reoviridae, Poxviridae, Retroviridae y Rhabdoviridae.

  • Oncorine, por Shanghai Sunway Biotech, fue aprobado en China para el cáncer de cabeza y cuello en 2005.[87] Se basa en el adenovirus H101.
  • Talimogene laherparepvec (OncoVEX GM-CSF), también conocido como T-vec, por Amgen, con éxito terminado fase III ensayos para avanzados melanoma en marzo de 2013.[88] Por lo tanto se encuentra para ser el primer agente oncolítico aprobado en el mundo occidental.[89] Se basa en el simplex de herpes (HSV-1) y fue desarrollado por BioVex, antes de la compañía fue adquirida por Amgen por $ 1 billón en 2011.[11] También se ha probado en una fase que prueba para cáncer de páncreas y un ensayo en fase III cáncer de cabeza y cuello junto con Cisplatino quimioterapia y radioterapia.[90] actualización de 2015: En una decisión combinada, los miembros de la FDA Comité Asesor oncológico en drogas (ODAC) y celular, tejido y Gene Terapias Advisory Comité (CTGTAC) votó 22-1 para recomendar la aprobación de la laherparepvec de talimogene de inmunoterapia oncolíticos (T-VEC) como tratamiento para los pacientes con melanoma avanzado. Una decisión de aprobación de la FDA está programada por 27 de octubre de 2015. [91]
  • Reolysin, por Oncolytics Biotech, se encuentra en fase III para cáncer de cabeza y cuello.[92] Un comunicado de datos provisionales mostraron que esta fase III ya había obtenido statisically la contracción significativa del tumor en pacientes en su exploración de 6 semanas,[93] Aunque el juicio no será completa hasta que los datos de supervivencia global se madura. Resultados preliminares alentadores en el cáncer colorrectal.[94][95] En total hay 31 estudios clínicos completados o en curso, incluyendo muchos Reolysin prueba junto con la quimioterapia estándar en una variedad de cánceres sólidos.[96]
  • JX-594, por Jennerex, está actualmente en fase II para carcinoma hepatocelular.[97] JX-594 es una timidina quinasa-suprimido Virus de la vaccinia más GM-CSF.[98][99]
  • Virus del Valle de Seneca (NTX-010) y ()SVV-001), oncolíticos picornavirus, se encuentra en fase II para cáncer de pulmón de células pequeñas y neuroblastoma.[8][87][100][101]
  • ColoAd1 fue desarrollado por Psioxus Ltd de terapéutica mediante el proceso de evolución dirigida. ColoAd1 ha realizado con éxito reclutamiento en una fase I los ensayos clínicos de ColoAd1.[citación necesitada] El juicio había implicado está reclutando pacientes con tumores sólidos metastáticos donde no hay opciones de tratamiento estándar eran aplicables. Muestras de estos pacientes mostraron evidencia de replicación del virus dentro de las localizaciones tumorales después de la entrega intravenosa. La segunda fase del estudio ColoAd1 se planea comenzar en 2014 y examinará la eficacia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. A diferencia de muchos de los virus oncolíticos, ColoAd1 puede ser administrada por inyección intravenosa en lugar de requerir inyección intra tumoral. Un segundo ensayo es comparar la eficacia del enfoque intravenosa versus inyección intra tumoral directa para evaluar el método más eficaz de administrar ColoAd1 a los pacientes de cáncer (véase el ensayos clínicos del UE registro para más detalles). Un tercer ensayo examina la ruta intraperitoneal de entrega para las mujeres con cáncer de ovario de etapa tardía.
  • SEPREHVIR (HSV-1716), por productos biológicos de la Virttu,[102] fase completada en glioblastoma en squamous de la célula carcinoma de cabeza y cuello y melanoma. Fase estudio de escalada de intratumoral HSV-1716 en niños y jóvenes pacientes adultos con tumores sólidos no – sistema nervioso central y una nueva de la dosis de fase I / IIa estudio en mesotelioma comenzó en 2012.[103][104]
  • CGTG-102 (Ad5/3-D24-GMCSF), por Oncos Therapeutics,[105] mientras que en fase ya estaba acostumbrada a tratar a 200 pacientes con cáncer avanzado en el programa de acceso de terapia avanzada de la compañía.[106]
  • GL-ONC1, por Genelux, está en la fase administrada por vía intravenosa para tumores sólidos.[107] Ensayos adicionales están en curso de utilización de métodos alternativos de administración, incluyendo intrapleural Administración para los pacientes con mala derrame pleural,[108] inyección intraperitoneal para los pacientes con carcinomatosis peritoneal avanzada,[109] y en terapia combinada en cáncer de cabeza y cuello.[110]
  • Cavatak[111][112] es un virus de coxsackie en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento del melanoma maligno.[113]
  • MV-NIS, un virus de sarampión Ingeniería ha demostrado para ser eficaz en la destrucción específica de las células plasmáticas de mieloma. Imágenes de yodo radiactivo proporciona una técnica novedosa para el control de expresión de gene de NIS.[114]

En la ficción

En la ciencia ficción, el concepto de un virus oncolíticos introdujo por primera vez al público en Jack Williamsonde novela Isla del dragón, publicado en 1951, aunque virus imaginario de Williamson fue basado en un Bacteriófago en lugar de un virus de mamífero.[115] Isla del dragón también es conocido por ser el origen del término"ingeniería genética".[116]

La trama de la película de Hollywood Soy leyenda se basa en la premisa de que una epidemia a nivel mundial fue causada por una virus cura para el cáncer.[citación necesitada]

Véase también

  • Viroterapia
  • Virus del herpes oncolíticos
  • Adenovirus oncolíticos
  • Oncovirus, virus que pueden causar cáncer
  • Virus del sarampión codificación el symporter del yoduro de sodio tiroides humana (MV-NIS)

Lectura adicional

  • Harrington, vil, Pandha (2008). Terapia viral del cáncer de. Hoboken, N.J.: Wiley. ISBN 0470019220. 
  • Thorne, Kirn, Liu (2011). Virus oncolíticos: Métodos y protocolos (métodos en Biología Molecular). Nueva York: Prensa de Humana. ISBN 1617793396. 
  • Sinkovics (2005). Terapia viral de los cánceres humanos. Nueva York: Dekker. ISBN 0824759133. 

Acoplamientos externos

  • Un número de virus oncolíticos se discutieron en el profesor de la Universidad de Columbia Vincent Racaniellode "Esta semana en virología" podcast, incluyendo episodios de virus del mixoma, reovirus, picornavirus, poxvirus, y virus del sarampión.

Referencias

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